解决心房颤动治疗的难题——破冰2007

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解决心房颤动治疗的难题——破冰2007

首都医科大学附属北京安贞医院 作者：马长生　 2007-9-10

关键词：马长生 房颤  心律失常 药物治疗 外科治疗 导管消融
编者按：心房颤动（房颤）是临床上最为常见的一种持续性快速心律失常。根据发作时的心电图房颤即可确诊，但是房颤的治疗却面临较多的难题。目前房颤的主流治疗方法——药物、外科、导管消融近年来均有很大的进展，但是“百花齐放”的局面恰恰折射出目前房颤的治疗尚缺乏理想方法的现状。

   心房颤动（房颤）是临床上最为常见的一种持续性快速心律失常。根据发作时的心电图房颤即可确诊，但是房颤的治疗却面临较多的难题。目前房颤的主流治疗方法——药物、外科、导管消融近年来均有很大的进展，但是“百花齐放”的局面恰恰折射出目前房颤的治疗尚缺乏理想方法的现状。
      1、药物治疗
      对于我国近千万的房颤患者而言，药物治疗仍是大多数患者的治疗选择。遗憾的是现阶段抗心律失常药物治疗的有效性不高，而长期服用副作用明显，药物治疗的“净受益”十分有限。美国心脏病学会/美国心脏协会/欧洲心脏病协会(ACC/AHA/ESC) 2006年房颤处理指南推荐无器质性心脏病的房颤患者首选应用普罗帕酮、索他洛尔和氟卡胺，胺碘酮由于其过多的副作用被列为二线治疗，指南中仅将胺碘酮作为伴有心衰的房颤患者的首选治疗，而在我国胺碘酮却成为应用极为广泛的抗心律失常药物。虽然胺碘酮是目前治疗房颤有效率最高的抗心律失常药物，但其长期有效性亦不超过50%，而在AFFIRM研究中平均4年的随访期间服用胺碘酮的患者约19%因肺脏毒性而停药，在SCD-HF研究中胺碘酮甚至使心功能III级患者的相对死亡风险增加44%。可见，应用胺碘酮获得相对高的成功率和较少的心脏副作用发生率是以增加了全身脏器的毒副作用为代价的。Dronedarone是胺碘酮的改良药物，因不含碘肺毒性和甲状腺毒性显著下降，有望取代胺碘酮。但是，药物试验显示22.6%的患者出现胃肠道反应，并且因为药物的有效性和安全性资料的不足，其研发公司已经暂缓向欧洲药审委提出的新药申请。心房选择性的抗心律失常药物是目前房颤药物研发方向，特异性作用于心房肌离子通道的药物如NIP-142（IKach）, RSD1235（心房选择性IKur，Ito，INa，IKach）和AVE0118 （IKur）可显著降低致室性心律失常的发生率，RSD1235目前已经向美国食品和药品管理局（FDA）提出新药审批申请。但新药通过药物审批愈来愈严格，很难想象会在短期之内得以临床应用。控制心室率可以改善房颤患者的症状、提高生活质量，活动量不多的高龄患者可以选择控制心室率策略，但是控制心室率只为治标之举，并不能降低死亡率。

      无论是应用抗心律失常药物维持窦律还是控制心室率，均需同时进行抗栓治疗。华法林是目前明确可以降低房颤患者卒中和栓塞风险、降低死亡率的药物，因此被誉为房颤药物治疗的基石。但是华法林抗凝的临床实践却令医生和患者充满困惑。由于华法林可以引起致命性出血、临床应用极不方便，定期监测国际标准化比值影响了房颤患者的生活等因素，华法林的应用指征在ACC/AHA/ESC 2006年房颤处理指南中已经从严。在高龄房颤患者比例日益增加的今天，应用华法林将面临更加突出的颅内出血的风险。近期Circulation杂志发表的文章显示年龄≥80岁的房颤患者服用华法林第一年的严重出血的发生率高达13.1%,而且缺血性卒中高危的患者其服用华法林引起严重出血的风险明显增加。服用华法林的风险对于中国人更加严重，最近的研究显示亚洲人服用抗华法林治疗颅内出血的风险是白种人的4.06倍。目前我国房颤患者抗栓治疗的状况并不乐观，很多高危的患者没有接受华法林治疗，甚至应用阿司匹林治疗的比例也很低。这既与医生和患者因担心出血并发症而不愿意应用华法林的观念有关，目前我国偏远农村地区无法监测国际标准化比值的现实条件也限制了华法林的应用。此外，中国人服用华法林最佳的国际标准化比值的范围也缺乏有力的证据，大量的工作需要开展。华法林抗凝出血的风险在我国当前的医疗条件之下不容忽视；而另一方面有效降低房颤患者血栓栓塞的风险成为医疗实践的迫切需要，如果房颤的抗凝问题不解决，抗心律失常药物和控制心室率治疗也就失去了立足之本。积极研发华法林的替代药物极有前途，几年来被寄予极大希望的Ximelagatran因为药物安全性方面的原因功败垂成，一些新的抗凝药物正在积极的研发之中，例如Rivaroxaban是一种新型的口服的Xa因子抑制剂，2期临床显示对于预防骨科术后的深静脉血栓有效，能否用于房颤的抗凝尚需临床试验进一步证实。
      2、科治疗
      房颤的根治性治疗始于外科领域的探索，几经发展Cox所创立的迷宫(Maze)手术已经成为外科根治房颤的金标准。Cox等报道对行Maze III术的患者随访10年，房颤治愈率达89.4%，左心房收缩功能恢复率为21-95%。Maze手术可以切除左心耳，这从根本上去除了左房血栓最主要的来源，Cox等研究显示99%的患者在随访期间无脑卒中发生。但是Maze手术具有较高的并发症风险，术中死亡率为1.2%～1.8%，高达7%的患者因出血需要重新手术，10%～15%需要置入永久性起搏器。手术效果高度依赖于术者的经验难以普及，即使是熟练的术者也需要增加体外循环时间1小时，很多行器质性心脏病纠治手术的房颤患者因为体外循环时间的限制而错失外科根治房颤的良机。
      经典迷宫术式的复杂性限制了它的广泛应用，为了简化手术，人们对原来的术式进行了改良。改良主要体现在两个方面：（1）减少手术切口；（2）用其它能量消融心房壁代替手术切口。改良迷宫术可以明显缩短手术时间及体外循环时间，显著减少并发症发生率。改良左心房迷宫术的成功率在70～85%之间，利用双极射频消融仅需额外增加体外循环时间十余分钟。但除少数中心外，多数中心仅在行器质性心脏病的纠正手术时开展，这就使传统的外科房颤根治术不能使大多数房颤患者受益。
      开胸、体外循环阻碍了传统外科在房颤的根治治疗中发挥更大的作用，现代微创外科技术的进步使房颤的外科治疗获得了新生。利用新的能量方式，通过胸腔镜辅助下的心外膜肺静脉电隔离使微创外科手术成为了一种极具前景的，可以有效应用于阵发性房颤患者的根治性方法。这些技术的总体特点是不开胸，手术切口小，在心脏不停跳的状态下进行心外膜的消融。优势为对病人的损伤小，操作精准而快速，并发症少并且疗效高。已经应用的能量方式包括干式射频，冲洗式射频，微波，高强度聚焦超声，激光等。从开胸到微创是外科的重大突破，治疗阵发性房颤的效果相当令人满意。微创外科治疗房颤学习曲线短，这为我国广大的心脏外科医生提供了新的发展契机，微创外科在我国很可能将与导管消融并驾齐驱，为我国数以千万计的房颤患者带来福音。但是微创外科仍处于起步阶段，因微创手术失败改为开胸手术比例较高、膈肌功能障碍、气胸、胸膜粘连、麻醉等问题尚需进一步解决，观念上的原因也限制了房颤患者对微创外科的选择。由于10%以上的阵发性房颤和大多数的慢性房颤并非肺静脉起源，仅仅针对心外膜肺静脉隔离的微创外科在这些患者中应用具有非常大的局限性。
      美国心律学会（HRS）、欧洲心律协会（EHRA）和欧洲心律失常学会（ECAS）在2007年颁布的房颤导管和外科消融专家共识指出房颤外科治疗的主要适应证包括：行其它心脏手术的症状性房颤，行其它心脏手术时经过选择的消融风险较低的无症状房颤，专门为治疗房颤而进行的外科手术(stand-alone atrial fibrillation surgery)仅限于症状性房颤而患者愿意接受外科手术、导管消融失败或不具有导管消融的指征。随着微创外科的发展，stand-alone atrial fibrillation surgery 的适应证在未来可能会进一步拓展。仅通过心电图随访症状性房颤的复发，外科消融的成功率在真实世界中可能会有所折扣，但外科消融仍是远期成功率较高的一种方法。
      3、导管消融
      早期导管消融根治房颤的临床实践来自于外科迷宫术的启发，技术、理念的革新促使房颤根治术快速发展。截止2005年，世界范围内房颤导管消融的例数为37, 000例，我国房颤导管消融例数在2006年亦突破年度3,000例，预计2008年将接近年度1万例。目前已有多项随机对照试验证明导管消融治疗房颤的成功率显著高于抗心律失常药物治疗。阵发性房颤消融试验（Ablation for Paroxysmal Atrial Fibrillation Trial，APAF）的结果显示，导管消融组成功率为86%，药物治疗组为22%，导管消融组发生1例短暂性脑缺血和1例心包渗出，药物治疗组有23例出现副作用。对于慢性房颤，来自Oral等的一项研究发表于新英格兰医学杂志的随机试验显示未服用抗心律失常药物或未接受导管消融治疗的仅4.3%的患者无房颤发作，而导管消融组74.0%的患者无房颤发作，差别非常显著。随着经验的积累，房颤导管消融的并发症显著下降。Pappone等报道该中心8682例环肺静脉消融的并发症发生率为：死亡率0、心包渗出0.23%、卒中0.011%、短暂性脑缺血发作0.05%、心脏压塞0.08%、心房食管瘘0.012%、肺静脉狭窄0。
      在以较小的风险取得最佳获益的前提下，导管消融对房颤患者的预后产生积极的影响。多项研究显示导管消融可以缩小左房直径，改善心功能，提高房颤患者的生活质量。Oral等在一项观察性研究中发现行导管消融的房颤患者，脑卒中/短暂性脑缺血发生率为1.1%，与没有房颤的对照人群相比没有差异，而且术后为窦性心律的患者没有脑卒中/短暂性脑缺血发生。虽然Oral等的研究并没有为导管消融成功的患者可以停用华法林提供直接的证据，甚至26%的患者在导管消融成功以后仍在服用华法林，但是该研究提供的信息表明术后为窦性心律的患者没有脑卒中/短暂性脑缺血发生。Pappone等单中心的经验显示导管消融患者的死亡率与一般人群相似，而显著低于药物治疗。另一项由美国**卫生研究院发起的比较导管消融、抗心律失常药物、控制心室率+抗凝作为一线治疗的CABANA (Catheter Ablation vs. Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation Trial)研究将为导管消融是否可以降低死亡率提供进一步的证据。在2006年ACC/AHA/ESC房颤指南中导管消融已成为房颤治疗的IIa类适应证，是一种抗心律失常药物治疗无效的阵发性房颤的推荐治疗。
      房颤导管消融在快速发展的同时也受到了一些质疑，2007年7月7日[根据相关法规进行屏蔽]的一篇文章对导管射频消融治疗房颤的手术量急速增长和相关费用进行了报道，文章指出：“导管射频消融正在挑战监管者在缺乏长期有效数据支持下的容忍程度”。房颤导管消融没有经过美国食品和药品监督管理局(FDA)的批准，虽然这种医疗行为在美国也是合法的，但是说明目前尚导管消融治疗房颤的安全性和有效性的证据仍不充分。无独有偶，应用最广的抗心律失常药物胺碘酮治疗房颤也没有经过FDA的批准。为规范房颤导管消融， HRS，EHRA，ECAS公布了房颤导管和外科消融专家共识。该共识指出房颤导管消融的适应证主要包括对I类或III类抗心律失常药物治疗无效或无法耐受的症状性房颤患者。
      现阶段房颤的治疗尚缺乏比较完善的方法，在未来几年要取得突破也存在一定的难度。以上方法的联合应用，取长补短、优势互补，比如症状严重、发作频繁而药物治疗选择导管消融，而症状不严重的老年慢性房颤以加强抗凝为主等，可能是解决目前房颤治疗难题的有效方案。2006房颤处理指南的发表极大提高了房颤治疗的效率，导管消融迅速发展、甚至可以改善房颤的预后；正在研发中抗凝新药极具希望，这些将带领我们在2007年开始房颤治疗的破冰之旅。