阿司匹林在高血压人群中应用的若干问题

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阿司匹林在高血压人群中应用的若干问题

阜外心血管病医院 作者：刘力生　 2007-4-11 18:37:56 点击：2196 次 发表评论


1、 阿司匹林不是降压药物，高血压人群为什么要使用阿司匹林？  
      
高血压是全世界、也是我国最常见的心血管疾病之一。2002年全国居民营养与健康状况调查显示：我国成年高血压患病率为18.8%，估计全国有高血压患者1.6亿。高血压患者的首要死亡原因为血栓性事件（脑梗死、心绞痛、心肌梗死等），我国一组“十五”攻关资料显示收缩压140-159mmHg、160-179mmHg、≥180mmHg的高血压患者冠心病事件发生率分别为血压正常者的4倍、10倍和25倍，因此预防血栓性疾病是高血压治疗的重要目标之一。阿司匹林是防止血栓性疾病的“基石”，可以有效降低高血压患者血栓性事件发生率，提高其远期生存率。因此对于绝大部分高血压，都应该考虑是否需要使用阿司匹林。

2、高血压人群应用阿司匹林的主要临床试验有哪些？  
      
对于已经具有血栓性疾病的患者（冠心病、脑梗死、外周动脉疾病等），无论是否具有高血压，只要没有禁忌症，都应该考虑使用阿司匹林。2002年抗拴协作组荟萃分析了超过20万人参与的287项随机临床研究，结果显示：无论是否具有高血压，阿司匹林使严重血管事件减少1/4：其中非致死性心肌梗死减少1/3，非致死性卒中减少1/4，心血管死亡减少1/6。


      
2项一级预防研究显示阿司匹林使高血压人群获益：1998年的高血压最佳治疗研究（HOT研究）对阿司匹林在18790例高血压人群的疗效进行研究，结果显示对血压控制良好（目标舒张压小于90mmHg）的高血压患者，阿司匹林可使心血管事件降低15%，心肌梗塞发生率降低36%，同时阿司匹林未导致致命性出血或颅内出血增加，其主要副作用表现为轻度消化道出血。2005年女性健康研究共纳入近4万名美国女性医务工作者，随机分为阿司匹林组和对照组观察十年，结果显示：阿司匹林使首次脑梗死发生率降低24%，其中高血压人群获益更加显著，脑梗死发生率下降达27%。

3、指南对高血压人群使用阿司匹林是如何推荐的？  
   
·中国高血压防止指南（2005年修订版）：对于有心脏事件既往史或心血管高危患者，抗血小板治疗可降低脑卒中和心肌梗塞的危险。小剂量阿司匹林对50岁以上，血清肌酐中度升高或10年总心血管危险≥20%的高血压人群有益。

    · 欧洲高血压协会指南（ESH2003）：对于肌酐中度增高、50岁以上心脏病风险中度增高、或基线血压较高的患者推荐使用小剂量阿司匹林  
    · 美国JNC7：血压控制的高血压患者考虑使用阿司匹林  
    ·
美国心脏协会/美国卒中协会指南（2006）：对具有心脑血管事件中、高危风险的人群（10年心脑血管事件风险≥6%-10%），推荐长期使用阿司匹林75-160mg/d预防心脑血管事件。（I级推荐，A级证据）

    · 中国专家共识2005：高血压患者，血压控制稳定(< 150/90 mm Hg )，合并一项高危因素应该使用阿司匹林  
    · 2006年AHA/ACC指南：除非有禁忌证，动脉粥样硬化患者应该终身服用阿司匹林75-162mg/d（I 级推荐，A级证据）  
4、临床如何简易判断什么样的高血压人群应该使用阿司匹林？  
      根据试验荟萃和指南，结合心血管疾病风险评估量表，如果没有禁忌症，下述三类高血压患者应该考虑使用阿司匹林：  
     ·50岁以上单纯高血压人群，血压控制良好，无禁忌；  
     ·50岁以下合并任一危险因素的高血压人群，血压控制良好，无禁忌症;  
     ·有血栓性疾病（冠心病、脑梗死、外周动脉疾病）的高血压患者，无禁忌症，血压控制良好.  

5、为什么说50岁以上高血压人群，血压控制良好，如无禁忌应该使用阿司匹林？  
     · 根据美国心脏协会/美国卒中协会2006指南，10年心脑血管事件风险≥6－10%的人群应该使用阿司匹林。  
     · Framingham量表评估显示：45岁以上高血压患者10年冠心病风险>7%，高于指南使用阿司匹林6%的风险标准。  
     ·
我国人群心血管疾病风险低于美国，应用“国人缺血性心血管病发病危险评估量表”评估：我国50岁以上高血压患者10年心血管疾病风险在6%以上，符合指南使用阿司匹林标准。


6、为什么说50岁以下合并任一危险因素的高血压人群，血压控制良好，如无禁忌应该使用阿司匹林？  
     · 根据美国心脏协会/美国卒中协会2006指南，10年心脑血管事件风险≥6%的人群应该使用阿司匹林。  
     · Framingham量表评估显示：45岁以下高血压患者合并任一危险因素10年冠心病风险>7%，高于指南使用阿司匹林6%的风险标准。  
     ·
我国人群心血管疾病风险低于美国，应用“国人缺血性心血管病发病危险评估量表”评估：我国50岁以下合并任一危险因素（吸烟、肥胖、高血脂等）的高血压患者10年心血管疾病风险在6%以上，符合指南使用阿司匹林标准。

7、高血压患者应用阿司匹林是否有脑出血风险？  
      
所有抗血小板药物都有出血风险，但合理使用阿司匹林其获益远远大于风险，如二级预防人群，阿司匹林获益是其风险的30－50倍。心肌梗塞和卒中无论对个人还是家庭来说都是致命的打击。

      
阿司匹林出血主要表现在胃肠道非致命性出血，与安慰剂相比其发生率绝对值增加0.12%/年（每900人服用1年阿司匹林出现一例消化道出血）。颅内出血发生率增加的绝对值更低，仅为0.03%/年，因此迄今为止单一的试验均未能证实小剂量阿司匹林可以导致颅内出血增加（表1），如2万人参加的HOT研究以及4万人观察10年的女性健康研究均未发现小剂量阿司匹林可以导致颅内出血增加，而只有更大规模的荟萃分析可以证实其中的差别。

      
具体到高血压患者，HOT研究结果显示血压控制良好的高血压患者，阿司匹林并不增加颅内出血风险。考虑到阿司匹林的获益远远超过其风险，因此对于血压控制的高血压患者，应该考虑使用阿司匹林。

      表1 阿司匹林一级预防颅内出血发生率汇总
      试 验                           
       OD (95%CI)10000名患者治疗1年增加/减少的事件数P值
      PHS 1.92(0.95-3.86)+2  NS
      BDT1.08(0.41-2.85)+ 0.5     NS
      TPT1.51(0.25-9.03)+1.2NS
      HOT 0.93(0.45-1.93)          -0.3                          NS
      PPP 0.67(NR)   -1.2NS
      WHS  1.24(0.82-1.87)+0.2  NS


8、高血压人群应用阿司匹林的合理剂量是多少？  
    • 抗栓协作组（ATC ）荟萃分析证实每天100毫克（75-150）阿司匹林是长期使用的最佳剂量。  
    • 美国、欧洲以及中国指南同样推荐每天100毫克（75-150）阿司匹林是长期使用的最佳剂量。  
    •
对于急性期或者支架植入早期患者，阿司匹林剂量为150－300mg/d，服用时间根据疾病种类、支架类型、病人状况决定。如急性卒中患者常需要服用2－4周，后改为每天100毫克（75-150）长期使用。

    • 考虑到中国人的具体情况，我推荐长期服用剂量为每天75－100mg。  
9、高血压人群应用阿司匹林需要长期使用吗？  
    • 高血压患者服用阿司匹林预防心脑血管事件是一个终身过程，因此只要无禁忌症，阿司匹林应该终身服用。  
    • 美国心脏协会指南推荐阿司匹林无限期（indefinite）使用；欧洲指南推荐阿司匹林终身（life long）使用。  
10、阿司匹林服用频率？  
      
高血压患者血压控制理想状态是24小时都达标，因此最好服用控释片/缓释片或需要一天多次服药。但是阿司匹林与降压药物不一样，每天1次就已经足够。其原因在于：  
      
阿司匹林的作用是抑制血液中血小板的功能，而且这种抑制作用是终身的（血小板无细胞核，酶不能再生）。人体内80%以上血小板功能受到抑制就可发挥预防心脑血管疾病的作用。人体每天有大约1/10－1/14血小板是新生的（存活期7－10天），因此每天一次服药只需抑制此前新生成的有功能的血小板，就能维持90%以上的血小板不发挥作用。

      基于上述原因，阿司匹林只需要一天服用一次就够了。迄今为止各国指南也都推荐每天1次服药。  
11、阿司匹林服用时间  
      
心脑血管事件高发时段为6－12点，肠溶阿司匹林服用后需3－4小时才能达到血药高峰，如果每天上午服用阿司匹林，则不能起到最佳的保护作用。而18－24点是人体新血小板生成的主要时间段，因此部分学者提出睡前服用阿司匹林最佳。

Hermida等研究显示对于轻度高血压患者，睡前服用阿司匹林具有轻度降压作用，而上午服用则无此作用，说明阿司匹林服用具有生物时效性。  
考虑到阿司匹林不可逆抑制血小板环氧化酶的机理，最重要的是每天坚持服用1次阿司匹林。对于高质量的肠溶剂型，空腹服用利于提高生物利用度，降低胃肠道反应。  
12、高质量肠溶片是长期服用的最佳选择  
      非肠溶片（如普通阿司匹林或者泡腾片）在胃内即溶解，对胃黏膜有**作用，只适于急性期首剂服用，或者作为解热镇痛药物短期使用。  
      
肠溶剂型由于不在胃内酸性环境溶解，因此可以降低约60%的胃肠道副作用，是长期服用的最佳选择。此外肠溶片的质量也很重要，质优的在胃内完全不溶解，质差的即使符合质量标准，在胃内仍然会有少量溶解（我国药典规定在模拟胃酸环境下2小时溶出率小于10%即符合肠溶标准，因此部分肠溶阿司匹林在胃内的溶解度仍然可能高达近10%，大大增加了消化道副作用），这也是临床医师需要考虑的问题。



参考文献：  
1、中国心血管病报告2005  
2、中华心血管病杂志,2003:893  
3、中国高血压防止指南（2005年修订版），人民卫生出版社  
4、BMJ. 2002;324:71-86  
5、HOT,Lancet,1998  
6、N Engl J Med 2005, 352:1295-1304  
7、Circulation,1998:1837

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