β肾上腺素能受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识

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β肾上腺素能受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识

   
近年来发表的大型临床试验如ASCOT和LIFE研究，以及瑞典学者Lindholm等2005年发表的荟萃分析[1]，对β肾上腺素能受体阻滞剂（β阻滞剂）在降血压治疗中的疗效、以及长期使用对糖、脂代谢的影响提出了质疑。2006年6月英国国家健康和临床优化研究所（NICE）和英国高血压学会（BHS）共同发布了《成人高血压治疗指南》的更新版（以下简称英国指南），提出了"β阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物"[2]，并将β阻滞剂作为第四线的降压药物，由此在学术界引起了不同的反响。鉴于β阻滞剂目前在高血压临床治疗中应用非常广泛，而且在冠心病、心力衰竭的治疗中占有非常重要的地位，国内众多专家对英国指南有关β阻滞剂的修订给予了高度关注，并通过广泛讨论达成以下共识。

    一、 从高血压的发病机制看β阻滞剂应用的合理性
   
交感神经系统过度激活是导致原发性高血压患者血压升高的重要机制之一[3-5]。表现为中枢交感活性输出增加、心脏及肾脏的去甲肾上腺素释放增加、肌肉交感神经张力增加、神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取减少。交感神经系统的激活①首先通过增加肾血管阻力，促进肾素释放，后者进一步激活肾素－血管紧张素系统（RAS）；②促进抗利尿激素分泌导致水钠潴留；③使血管壁的张力和对钠的通透性增加，并使血管对收缩血管物质的敏感性增加，从而增高外周血管阻力；④产生对心脏的正性变时、变力作用从而导致心输出量增加。
   
β阻滞剂不仅可以对抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，同时还通过降低交感神经张力而预防儿茶酚胺的心脏毒性作用、通过抑制过度的神经激素和RAS的激活而发挥全面心血管保护作用，包括改善心肌重构、减少心律失常、提高心室颤动阈值，预防猝死等。因此，β阻滞剂用于高血压的治疗有着坚实的理论基础。
    二、关于β阻滞剂用于治疗高血压的质疑
    1．2006年英国成人高血压治疗指南关于β阻滞剂的论述
   
2006年英国指南明确提出β阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物。该指南推荐：在高血压患者的初始药物治疗中，对于55岁以上患者，首选钙通道阻断剂（CCB）或噻嗪类利尿剂治疗，而对于55岁以下患者，首选ACE抑制剂（ACEI）；如果单药治疗不满意，第二步应采用CCB+ACEI或利尿剂+ACEI治疗；第三步将ACEI、CCB和利尿剂三种药物联合使用；如果三药联合治疗仍然不能控制，考虑采用第四步治疗，具体措施包括增加利尿剂剂量、换用其它利尿剂、β阻滞剂或α阻滞剂[2]。同时，英国指南工作组进行了健康经济模型分析，五类药物的价-效分析在临床结果方面虽未显示出统计学差异，但β阻滞剂对卒中事件的影响与其他降压药物相比处于明显劣势。由此，不推荐β阻滞剂作为高血压的初始治疗药物。然而，英国指南也同时指出，对于年轻高血压、存在ACEI/ARB应用的禁忌证、交感神经系统活性明显升高或怀孕的患者，应考虑使用β阻滞剂。指南还指出，由于既往β阻滞剂的绝大部分研究数据均来源于阿替洛尔，而其它β阻滞剂治疗高血压的研究资料很少，所以将从阿替洛尔得到的结论推广至所有的β阻滞剂，还存在着不确定性，因此，需要设计良好的应用其他β阻滞剂治疗高血压的临床研究来更新目前的指南。
    2. β阻滞剂与糖、脂代谢
   
β阻滞剂影响糖、脂代谢的确切机制并未被完全阐明[18]。既往研究显示，β阻滞剂通过阻断β2受体抑制胰岛素分泌、促进胰高血糖素的释放、促进糖原分解并减少肌肉组织对葡萄糖的摄取，从而干扰糖、脂代谢的过程，升高血糖、胆固醇和甘油三酯；但很多研究显示，β阻滞剂长期治疗对基线和**后的血浆胰岛素的水平并无显著影响。从理论上讲，β阻滞剂对β1受体的选择性越高，其对糖、脂代谢的影响越小，但随着用药剂量的增大，选择性β阻滞剂仍然存在剂量依赖性的β2受体阻断作用。
    三、β阻滞剂临床应用的循证医学证据
   
英国指南对β阻滞剂治疗高血压的推荐主要基于Lindholm等2005年发表在Lancet杂志上的荟萃分析[1]。该文收集了β阻滞剂治疗高血压的20项临床研究，结果显示，与其它降血压药物相比，β阻滞剂治疗使卒中的相对危险性增加16%，使2型糖尿病的发病也显著增加。分析此荟萃结果，有以下几点应予以注意：①所入选的20项研究中17项为阿替洛尔的临床研究，仅3项为非阿替洛尔的临床研究，部分研究（如MRC及MRC-O）为单盲研究[6,7]；②不合理地剔除了MAPHY研究，这是一项包括了3234例患者、关于美托洛尔与利尿剂比较预防高血压患者动脉粥样硬化的研究，与利尿剂相比较，美托洛尔治疗显著降低了患者的病死率、心血管猝死及冠心病事件的发生率[8]。③对荟萃分析中17项阿替洛尔临床研究的分析显示，与其它降压药物相比，阿替洛尔使卒中的相对危险性显著增加达26%，所有原因死亡增加8%；由于非阿替洛尔的β阻滞剂的临床试验太少，包括卒中在内的心血管终点的发生率与其它降血压药物相比，并没有显著差别。实际上，Carlberg等2004年对阿替洛尔与安慰剂或其它降血压药物比较的荟萃分析[10]已经显示，阿替洛尔在降血压的同时，并不能减少心血管事件的发生率和病死率，并指出阿替洛尔不应再作为抗高血压研究的活性参照药物。因此，从阿替洛尔临床研究得到的结论，不能类推至其它的β阻滞剂。④荟萃分析中入选的ASCOT－BPLA研究是β阻滞剂＋利尿剂与ACEI+CCB两种治疗方案之间的比较
[9]。研究结束时仅有14.3%和8.8%的患者分别接受氨氯地平或阿替洛尔单药治疗，因此该研究并非是β阻滞剂与其它降压药之间的直接比较。
    β阻滞剂用于治疗高血压
   
β阻滞剂治疗高血压能改善患者的长期临床转归，包括降低病死率、脑卒中和心力衰竭患病率。许多大规模临床治疗试验，如STOP-H、MAPHY、UKPDS、CAPP、STOP-2研究[8,10,11,12,13]，已经提供了充分的证据。国际高血压学会组织的第一与第二轮的前瞻性BPLTTC荟萃分析均显示，β阻滞剂在降低血压和降低心血管危险方面与CCB或ACEI无显著差别[14,15]。在MAPHY研究中，对3234例轻中度高血压患者平均4.2年的随访显示，美托洛尔与利尿剂具有相同的降压疗效，但总死亡率、心原性死亡和心原性猝死发生在美托洛尔组显著低于利尿剂组
(P均<0.05)[8]。基于β阻滞剂多年来治疗高血压的大量循证医学证据，国内、外的高血压治疗指南均将β阻滞剂推荐作为治疗高血压的有效药物。
     心肌梗死后β阻滞剂的应用
     
β阻滞剂治疗急性心肌梗死（AMI）的临床疗效更是被大量的临床研究所证实。来自PAMI、Stent-PAMI、Air-PAMI及CADILLAC研究的资料提示，β阻滞剂用于再灌注治疗之前可以显著降低病死率[16,17]。因此，各个国家或地区的指南均将β阻滞剂作为AMI患者挽救生命的一线用药。2004年ACC/AHA指南中指出，在心肌梗死早期，如果没有禁忌证，无论患者是否接受溶栓治疗或直接PCI，均应立即给予口服β阻滞剂（I，A）；对于ST段抬高的AMI患者，特别是出现心动过速或高血压时，如无禁忌证，可以迅速给予静脉β阻滞剂（II，B）。2004年ESC专家共识也给予了同样的推荐，并指出β阻滞剂可以缩小梗死面积，减少威胁生命的心律失常，缓解心绞痛，降低病死率（包括心原性猝死）。
    β阻滞剂在心肌梗死二级预防中的作用也得到公认。1998年美国心血管协作计划对包括201
752例心肌梗死后患者进行长达2年的随访发现，应用β阻滞剂长期治疗可降低各组患者的病死率[19]。对包括3.5万例心肌梗死后存活者的一系列大型、长期研究进行分析发现，在心肌梗死后患者，β阻滞剂通过降低心原性死亡、心原性猝死和再发心肌梗死，可使患者的存活率提高20~25%。对82项随机临床研究（其中31项经过长期随访）的荟萃分析发现，长期使用β阻滞剂可以显著降低病死率和心血管事件发生率，即使是在同时使用阿司匹林、溶栓药物及ACEI的情况下，获益依然存在。深入分析这些研究可以发现阳性结果仅出现于**、美托洛尔等脂溶性β阻滞剂治疗时，而水溶性β阻滞剂如阿替洛尔则未见此作用。
    β阻滞剂治疗心力衰竭
   
β阻滞剂通过抑制过度激活的交感神经系统，减慢心律，抑制儿茶酚胺的心脏毒性，在数项收缩性心力衰竭的临床试验中（包括CIBISII、COPERNICUS和MERIT-HF）[20,21.22]，均显示β阻滞剂的治疗可使患者的病死率降低35%。在心肌梗死后合并轻中度左心室收缩功能受损的患者，β阻滞剂治疗同样能够显著改善患者的长期预后。在心力衰竭治疗中，β阻滞剂与ACEI联合应用已被证明能降低心力衰竭的患病率和病死率，是慢性心力衰竭药物治疗方案中的重要组成部分。
    国内外的心力衰竭指南一致推荐，对于无禁忌证的所有缺血性或非缺血性心肌病引起的、NYHA
II-IV级、稳定的慢性收缩性心力衰竭患者均应使用β阻滞剂治疗（I，A）。对AMI后左心室收缩功能受损、有或无症状的心力衰竭患者均应长期使用β阻滞剂，以降低病死率（I，A）。
    预防心原性猝死
   
动物实验提示β阻滞剂预防心室颤动的作用取决于进入中枢神经系统的β阻滞剂的量，故脂溶性β阻滞剂（如比索洛尔、美托洛尔和**）预防猝死的作用可能优于水溶性β阻滞剂（阿替洛尔）。而脂溶性的β阻滞剂则已经在高血压、AMI和心肌梗死后二级预防、慢性心力衰竭等大规模临床研究中被证明能显著降低患病率和病死率。并且β阻滞剂是唯一被证明能够降低猝死的药物，其作用是现有其他药物所不能替代的。
   
β阻滞剂在心肌梗死和心力衰竭治疗中，对病死率的降低主要来源于对猝死发生率的降低。Framingham长达26年的前瞻性研究表明，心原性猝死中90%与心律失常相关，而心律失常性猝死中，80%与室性快速性心律失常相关[23]。β阻滞剂抗心室颤动、降低猝死的机制包括：①使心室颤动阈值升高60%~80%；②阻断中枢交感神经，使外周交感神经兴奋性减弱，迷走神经兴奋性增强；③降低心律，稳定心电活动。
   
在各种临床指南及治疗原则中都将β阻滞剂作为心原性猝死的一级和二级预防药物。对于AMI、心力衰竭、肥厚性心肌病等猝死发生率高的患者，β阻滞剂是首选的预防心原性猝死的药物。
   
从上述β阻滞剂在心血管领域中的广泛应用的循证医学证据可以看出，脂溶性β阻滞剂具有全面的心血管保护作用，尤其是预防心原性猝死这一作用是现有任何药物都不能取代的。抗高血压治疗的目标不仅是控制血压水平，降低患者心血管事件发生率和长期的病死率是降血压治疗的最终目的，β阻滞剂（尤其是脂溶性β阻滞剂）除公认的降压作用外，在心肌梗死、心力衰竭、猝死预防等方面的疗效已成不争事实。药物的疗效和安全性需要经历循证医学的考验，同类药物的理化属性不同，其疗效和副作用可能会有差异；即使同一药物不同剂型，治疗作用也有不同。单纯因为阿替洛尔被证实无心血管保护作用而取消所有的β阻滞剂抗高血压的一线用药地位是缺乏科学依据的。
    四、中国专家的共识与推荐
   
通过对既往β阻滞剂用于高血压及其相关疾病治疗的大规模临床研究的回顾，对近年来临床试验和荟萃分析的解读，以及对英国NICE/BHS成人高血压指南的分析，中国专家对β阻滞剂用于治疗高血压达成以下共识：
    1．β阻滞剂仍然是临床上治疗高血压有效、安全的药物，是临床上常用的降血压药物之一。
    2．鉴于阿替洛尔在临床试验中所暴露的问题，除一些特殊人群（飞机驾驶员）,一般不建议将其作为降血压治疗的首选用药。
    3．目前使用β阻滞剂进行治疗的患者，如血压稳定控制，应当继续使用，不宜换药。
   
4．β阻滞剂对合并以下情况的患者具有不可替代的地位，应当首选：快速性的心律失常（如窦性心动过速、心房颤动）、冠心病（稳定/不稳定型心绞痛、心肌梗死后）、心力衰竭合并高血压患者；交感神经活性增高患者(高血压发病早期伴心律增快者、社会心理应激者、焦虑等精神压力增加者、围手术期高血压、高循环动力状态如甲亢、高原生活者等)；禁忌使用或不能耐受ACEI/ARB的年轻高血压患者
   
5．在临床用药中，注意尽量选用无内在拟交感活性、对β1受体选择性较高、或兼有α受体阻断作用的β阻滞剂，以减少长期用药的不良反应。选择性β１受体阻滞剂和兼有α受体阻断作用的β阻滞剂不同于传统非选择性β阻滞剂，它们对糖、脂代谢的影响、以及对外周血管的影响相对较小，可以较安全、有效地应用于糖尿病合并高血压患者。
   
6．β阻滞剂与其它药物的合用在降血压治疗中具有重要意义。β阻滞剂与长效二氢吡啶类CCB或α阻滞剂的联合，不仅能获得协同降压作用，可以抑制CCB或α阻滞剂引起的反射{BANNED}感神经兴奋；从靶器官保护的角度来讲，β阻滞剂与ACEI或ARB的联合是目前推荐用于高血压合并冠心病或心力衰竭的标准治疗，ACEI或ARB对糖代谢的有利作用可能抵消β阻滞剂潜在的对糖代谢的不利影响。
    7．在无心力衰竭、心肌梗死的高血压患者，应避免大剂量β阻滞剂与噻嗪类利尿剂的单独联合，以减少引起糖、脂代谢紊乱的可能性。
   
8．对代谢综合征和易患糖尿病、且无心力衰竭或心肌梗死或快速性的心律失常（如窦性心动过速、心房颤动）的高血压患者，以及60岁以上的老年患者（注：不存在第4条中提及的情况），不推荐β阻滞剂作为初始治疗的用药选择。
    五、小结
   
交感神经过度激活是高血压重要的发病机制之一，循证医学证据表明β阻滞剂具有明确的降压疗效和心血管保护作用。荟萃分析显示，阿替洛尔在降低血压的同时，对心血管事件患病率和病死率的影响不如其他降压药物，因此，一般不建议将其作为降血压治疗的首选用药。武断地将阿替洛尔的研究结论推广到所有的β阻滞剂是缺乏科学证据的。鉴于β阻滞剂对心血管系统明确的保护作用，在获得进一步研究证据之前，β阻滞剂仍可作为高血压患者药物治疗的选择，尤其适用于有心肌梗死病史、心绞痛、快速心律失常（如心房颤动）及心力衰竭的患者。
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