【专题讲座】重视降糖药安全性 刻不容缓

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                                 重药品安全问题已成为全球患者死亡的一个重要原因。
    近年来,药品安全问题在我国也备受关注。90年代以来,我国药物不良反应发生率为5.0%(即5000万例患者中,250万例与药物不良反应有关),住院病例中,发生致死性不良反应者为19万例,占住院病例的0.38%,占因药物不良反应住院者的7.9%1。这些数字均高于国际平均水平。去年1年,仅广东省药物不良反应监测中心就收到不良反应报告2700多份,其中90%来自医院,5%来自企业,5%来自个人。我国药物不良反应发生比例长期处于较高水平,药物不良反应逐渐成为人类健康的巨大威胁。

     糖尿病发病率呈逐年升高趋势。国际糖尿病联盟(IDF)于2006年6月10日发表的统计数据显示,在过去20年,全球患者数从3000万剧增到2.3亿。世界卫生组织的专家预计,到2025年,全球糖尿病患者将达到3.5亿,其中3/4来自发展中国家。糖尿病在发展中国家发展迅速,而中国已成为其发病重灾区。据估计,中国糖尿病患者数近4000万,其中20~79岁的患者近3000万,仅次于印度,位居世界第二位,占全球总病例数的29.63%2。而糖尿病是一种慢性疾病,其治疗(尤其是血糖控制)是一个长期过程,且糖尿病患者中不少是老年人,体质较弱,常易合并心、脑、肾等多种并发症,脏器功能逐渐减退,服药种类通常较多,容易出现各种药物不良反应。糖尿病治疗目的不单是降糖,更重要的是减少各种并发症的发生,尤其是对各脏器的保护,因此,降糖药的安全使用显得尤为突出。根据美国中毒控制中心协会(AAPCC)2004年的数据,降糖药引发的案例超过10000例,其中40%涉及磺脲类药物,40%涉及二甲双胍,另20%涉及其他或未知的降糖药3。应用降糖药的人群数量庞大,且降糖药种类较多,常有新药推出,作用机制多种多样,潜在的不良反应差异很大,因此,重视降糖药的安全性非常重要。

     临床常用的降糖药大致包括磺脲类以及非磺脲类胰岛素促泌剂、双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂和胰岛素。以上各类降糖药都是经过严格的临床药理试验后,由美国食品与药物管理局(FDA)批准上市的,在我国,则经相关部门批准后在国内消瘦。绝大多数降糖药经过多年临床应用,已证实其有效性和安全性,但如果在临床中未熟练掌握其适应证、禁忌证等药物信息而致应用不当,仍可造成某些不良反应,甚至导致严重后果。

   

     胰岛素促泌剂

     胰岛素促泌剂的主要药理作用是促进胰岛素的分泌,其常见不良反应是低血糖。胰岛素促泌剂(不论磺脲类还是格列奈类)通过阻断KATP通道,**β细胞分泌胰岛素来发挥作用,因此,只要是促泌剂,就可能会引起低血糖。

     Tennessee和Medicaid研究证实,磺脲类所致严重低血糖发生率为1.33/100人年,而VAMP研究数据库中的这一数字为1.77/100人年4。

     非磺脲类胰岛素促泌剂同样可致低血糖反应。在一项纳入1228例患者的临床研究中,瑞格列奈的低血糖发生率为16%,与磺脲类的低血糖发生率(18%)相近,但磺脲类严重低血糖的发生率略高于瑞格列奈5。另一项关于那格列奈的研究显示,那格列奈的低血糖不良反应与其剂量相关,使用最大剂量(120 mg)时的不良反应发生数与安慰剂相比有显著差异(P<0.05)6。

     此外,胰岛素促泌剂可导致体重增加。UKPDS研究结果显示,磺脲类药物使患者平均体重增加约1.7 kg,ADOPT研究的6年随访结果显示,格列苯脲组患者平均体重增加约3.3%4。

   

     双胍类

     双胍类药物的作用机制尚未完全阐明。乳酸酸中毒是双胍类最严重的不良反应。这类药物中,苯乙双胍易导致严重乳酸性酸中毒,患者死亡率达40%~50%,世界上许多国家已停用该药,我国也已很少使用。而对于使用非常广泛的二甲双胍,乳酸性酸中毒发生率很低,仅为3/10万人年,但患者死亡率也高达50%,尤其是存在心肺疾病和肝肾功能不全等的患者易发生乳酸酸中毒4。患者在发生肾功能不全、心衰、严重心肺疾病、严重感染、低血压、缺氧以及接受手术或酗酒等情况下,都可出现缺血、缺氧,导致体内乳酸蓄积而发生酸中毒7,8。由于乳酸主要在肝脏进行有氧代谢,对于肝功能不全患者,可造成乳酸升高,因此,肝功能不全者禁用此类药物。

     二甲双胍主要以原形由肾脏排泄,在患者存在肾功能不全时,该药可在体内积聚,引起高乳酸血症或乳酸性酸中毒,因此,肾功能障碍者(血清肌酐水平男性≥1.5 mg/dl,女性≥1.4 mg/dl9,肌酐清除率<60 ml/min10)禁用。糖尿病患者使用血管内含碘造影剂时,肾脏负担增加,容易引起二甲双胍在体内蓄积,乳酸酸中毒发生率增加,因此,准备接受血管造影检查的患者需在造影前及造影后48小时内暂停服用二甲双胍,并在肾功能再评估结果正常后,方可继续服用11。

     由于在缺氧情况下,二甲双胍容易诱发乳酸酸中毒,因此,美国糖尿病学会(ADA)和欧洲心脏病学会/欧洲糖尿病研究学会(ESC/EASD)指南都指出,心衰和严重心肺疾病患者慎用二甲双胍12,13。

     长期使用二甲双胍还可能造成维生素B12吸收不良,但极少引起贫血。据报道,在长期用药者中,维生素B12吸收不良发生率为30%,患者血清维生素B12水平下降29%4,因此,维生素B12和叶酸缺乏未纠正者禁用该药。二甲双胍所致消化道反应也较常见,发生率为5%~20%14。

   

     α糖苷酶抑制剂

     α糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。阿卡波糖是一种生物合成假性四糖,它的结构与寡糖非常相似,因此能竞争性地与α糖苷酶受体结合,且结合后并不被α糖苷酶所分解。与阿卡波糖结合后的α糖苷酶无法再与寡糖结合,也就无法将其分解释放。正常情况下,小肠上部相对较短的一段可将碳水化合物吸收完毕,导致餐后血糖快速升高,但消化和吸收碳水化合物的酶存在于整个肠道,而不仅仅位于小肠上部。阿卡波糖可降低小肠上部碳水化合物的吸收,未能在小肠上部被吸收的碳水化合物可继续在空肠、回肠中被逐步吸收,从而减慢葡萄糖的吸收。阿卡波糖本身并不促进胰岛素分泌,因此,单用阿卡波糖不会造成低血糖。

     阿卡波糖仅1%~2%被吸收入血,对肝、肾影响小,与其他药物相互作用较少,轻、中度肝、肾损伤者使用时无需调整剂量。阿卡波糖可与饮食控制相配合,用于2型糖尿病患者和糖耐量异常(IGT)人群。我国食品药品监督管理局于2002年正式批准增加该药的IGT适应证,到目前为止,阿卡波糖也是全球唯一经[根据相关法规进行屏蔽]批准用于干预IGT的降糖药物。阿卡波糖可与其他多种降糖药联合应用。阿卡波糖与胰岛素等其他药物联用时,可减少低血糖的发生15。

     阿卡波糖的主要不良反应是胃肠道反应,表现为胃肠胀气和肠鸣音亢进,偶有腹泻和腹胀,极少见腹痛。这是由于阿卡波糖抑制小肠壁细胞α-葡萄糖苷酶的活性,使碳水化合物的吸收变慢,过多的碳水化合物进入结肠后被发酵所致。通过采用“小剂量开始,逐渐增量”的给药方式(第一周25 mg,3次/日;第二周50 mg,3次/日),患者可逐步耐受。

     另外,由于阿卡波糖可使蔗糖分解为果糖和葡萄糖的速度变慢,因此,在与其他降糖药联用时,若患者出现急性低血糖,应使用葡萄糖(而不是蔗糖)来纠正低血糖反应。

   

     噻唑烷二酮类(TZD)

     TZD是一种胰岛素增敏剂,通过**过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ),增加胰岛素对周围组织器官的敏感性,改善胰岛素抵抗。早期上市的曲格列酮可引起严重不良反应。在日本,出现153例与使用曲格列酮有关的重度肝炎和8例死亡。在美国,使用该药者中也出现61例死亡病例和7例接受肝移植者16,因此,曲格列酮于2000年在美国撤市。而对于现在临床上使用的罗格列酮和吡格列酮,未发现肝损害不良反应。

     曲格列酮的肝损害机制不明,目前研究结果认为,可能原因如下:①肝细胞对TZD的超敏反应。②代谢异常,TZD经存在于肝脏微粒体的细胞色素P450同工酶代谢。③TZD经细胞色素P450同工酶CYP2C8代谢,很小部分经CYP2C9代谢17,18。CYP2E1导致的氧化应激导致肝脏损伤。④PPARγ可能影响肝脏星形细胞的功能,从而损伤肝脏。因此,血清转氨酶升高者(丙氨酸氨基转移酶>正常上限2.5倍)禁用本类药物。

     TZD的另一个不良反应是液体潴留。其机制尚不清楚,但研究表明,可能与TZD导致血管扩张、毛细血管内皮细胞通透性增加及其直接血管活性效应相关。液体潴留导致患者水肿和体重增加,并可加重心衰风险。因此,ADA和ESC/EASD指南中指出,心功能为纽约心功能分级(NYHA)Ⅲ、Ⅳ级心衰者禁用,心衰及其他心血管疾病患者慎用。药品说明书中指出,水肿患者慎用,对于心衰NYHAⅠ和Ⅱ级以及有心衰危险的患者,需要密切监测12,13。

     对于肾衰患者,TZD的代谢不受影响,但因其可致水钠潴留,可使患者心衰风险增加,因此,肾衰患者慎用TZD10。新近研究发现,女性2型糖尿病患者使用TZD有增加骨折的风险。

   

     胰岛素

     胰岛素应用广泛,常见不良反应是低血糖。2007年美国药剂师学会年会上的报告指出,胰岛素位列全部药物不良事件和用药错误首位19。因此,临床上必须重视胰岛素的合理应用。胰岛素的其他不良反应有水肿、眼屈光不正、体重增加、皮下脂肪萎缩或肥大以及过敏等。

     老年糖尿病患者自主神经调节功能减退,对低血糖耐受性差,发生严重低血糖时可能诱发心脑血管事件,因此,对于老年糖尿病患者,更要注重治疗安全性,血糖控制目标应比年轻人松一些,尽量避免低血糖的发生。

   

     总 结

     重视降糖药应用中的安全性隐患,是保证糖尿病患者长期有效治疗的一个重要问题。医务人员应熟练掌握降糖药作用机理,严格把握适应证,注意药物不良反应、禁忌证、慎用情况、相互作用和配伍禁忌。(参考文献从略)
视降糖药安全性 刻不容缓