硝酸酯类药物,利乎,害乎?

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由于良好的治疗效果,硝酸甘油(GTN)是目前应用最为广泛,同时也是最“高龄”的心血管药物之一。自从19世纪70年代被认识到具有缓解心绞痛的作用至今,GTN已有130多年历史。在这100多年中,人们对GTN作用机制的研究从未间断,直到上世纪80年代,终于取得突破性的进展。但是,随着人们对GTN作用机制认识的深入,新的问题不断“浮出水面”。   

    对硝酸酯类药物疗效的质疑
    随着循证医学的发展,以欧美国家为首的一些医疗机构组织了一些大规模的临床试验,旨在从临床角度对一些传统的治疗方法和手段进行综合评价,其中一些就是针对硝酸酯类药物的。出人意料的是,这些试验均表明,硝酸酯类药物对再灌注心脏缺乏显著的保护作用, 甚至有些研究表明长期使用硝酸酯类将加重心肌损伤。虽然这些试验并没有否定硝酸酯类的治疗效果,但已经对硝酸酯类药物的临床疗效提出了很大挑战。
    根据以上研究结果,可以提出两种解释:第一,硝酸酯类药物不具备预期的心肌保护作用,由于大量实验和临床研究均表明硝酸酯类药物在短期内具有显著的心肌保护作用,因此这种解释被否定;另外一种解释就是在保护缺血/再灌注心肌的同时,硝酸酯类药物具有另外一种不为人所知的损伤作用,该作用与其保护作用相抵消。但是,如果这种潜在的损伤作用存在,其机制如何?

    NO是一柄“双刃剑”
    一氧化氮(NO)是硝酸酯类药物扩血管作用的主要效应因子。通过不断地深入研究,研究者们发现,除了心肌保护作用外,NO对缺血心肌还可能存在一种“潜在”的损伤作用。内皮细胞、心肌细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞均可以合成NO。由于NO具有脂溶性,且能与胞浆中的多种成分(Fe2+、-SH、O2-等)结合和(或)发生反应,使其激活或丧失正常的生理功能。近年的研究显示,NO对凋亡具有双重调节作用。1993年,Albina等首次报道了NO的促凋亡效应。
    随着研究的不断深入,研究者们逐渐认识到过氧亚硝酸阴离子(ONOO-)可能是NO损伤作用的主要原因。ONOO-是NO和超氧阴离子(O2-)的反应产物。既往的研究证实,在再灌注过程中,由于O2-生成增多以及诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的激活,从而引起ONOO-大量生成。ONOO-具有很强的氧化和硝基化作用,可以对细胞内众多的蛋白、巯基(-SH)、脂质进行修饰,影响其功能,进而对心肌细胞造成损伤。

    我们的分析、论证和认识
    综合基础和临床试验结果,我们认为硝酸酯类存在潜在的心肌损伤作用,这种作用与体内的氧化还原环境,特别是ONOO-的生成密切相关。根据设想,首都医科大学附属朝阳医院心脏中心和第四军医大学联合进行了系列研究,旨在证实硝酸酯类药物是否对再灌注心肌存在损伤作用;如果存在,机制如何;是否存在某种方法,能够有效地降低硝酸酯类损伤,最大限度发挥其心肌保护作用。
    我们的研究结果显示,长时间、大量使用硝酸酯类,特别是对硝酸酯类产生耐受后,可能加重心肌再灌注损伤和内皮细胞功能紊乱。同时,长期、大量使用硝酸酯类将增加体内ONOO-的含量,这种改变与硝酸酯类损伤之间存在密切的相关性。另外,给予外源性还原性巯基(-SH)可以降低硝酸酯类损伤,延缓硝酸酯类耐受的发生。最近国外的一些相关性研究从不同侧面支持了我们的观点和结论。
   
    对合理使用硝酸酯类药物的意见
    由于对长期使用硝酸酯类药物的危害缺乏足够认识,目前临床上在硝酸酯类药物的使用方面存在大量不规范行为。在没用彻底弄清作用效果的情况下,倾向于大量、长期地使用硝酸酯类药物。我们的研究显示,大量、长期使用硝酸酯类药物,特别是诱发硝酸酯类药物耐受后,将加重心肌再灌注损伤。硝酸酯类药物可以明确缓解心肌缺血的症状,但是随着使用时间延长,剂量增加,硝酸酯类逐渐改变了体内的氧化还原环境,进而引起相应的损伤。因此在临床上,为了避免不必要的心肌损伤和内皮功能紊乱,硝酸酯类最好仅作为缓解症状的药物,尽可能避免维持使用。同时,如果在给予硝酸酯类的同时加用还原性-SH,可能缓解硝酸酯类损伤,最大限度地发挥其作用。

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硝酸酯类药物是治疗冠心病心肌缺血不可或缺的常用药物,甚至是解除冠脉痉挛的救命药。该药虽然历史悠久,但至今仍在临床发挥作用,即使在诸多新药不断涌现的21世纪,也仍然难以否定该药。

     但是,硝酸酯类药物也可能带来损伤。有机硝酸酯进入体内后,在内皮细胞、平滑肌细胞等处经生物转化生成一氧化氮(NO),后者可激活鸟苷酸环化酶,使环磷酸鸟苷(cGMP)增加而引起血管壁松弛,因此NO是一个重要环节。上世纪80年代发现NO的血管舒张功能后,又有研究发现胞浆内存在的超氧阴离子O2-和NO反应可生成有害的过氧亚硝酸阴离子ONOO-。O2-生成增多以及心肌灌注损伤时诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的激活,会导致ONOO-大量生成。另外,过量硝酸酯可耗竭平滑肌细胞形成NO必需的巯基,从而影响平滑肌舒张功能,自然会影响到心肌供血。

     目前,由于临床医师对这些NO相关研究结果不太重视,临床上硝酸酯类药物的不规范用药普遍存在,如:①对非冠心病或心绞痛的胸痛、胸闷患者静点硝酸酯;②血压正常的“胸闷”患者口服硝酸酯会偶尔出现低血压状态或剧烈头痛,但临床医师不太注意这一不良反应的重要性;③已无心肌缺血发作的患者,如冠脉介入或冠脉搭桥术后、心肌梗死但已无心肌缺血症候等,仍然长期口服硝酸酯;④对同一患者用药不断加量,或更改剂型;⑤静点硝酸酯外还口服5-单硝酸普通剂型加缓释剂型,此外还临时舌下含服硝酸甘油,以及广泛应用药理学不合理的静脉5-单硝酸制剂;⑥国内外不同厂家的硝酸酯剂量不同,而临床医师多是药房有什么就开什么,很少考虑剂量是否合适。

     有鉴于此,杨新春、范谦等医师以一个十分引入注目的题目唤起临床医师对硝酸酯全面认识是十分必要的。但我想,其重点应该是对NO的客观评价,如能加一个附题 “NO是一柄有利又有害的双刃剑”会更为明确。同时,我也呼吁心内科医师应重视这一常用药物的合理应用,这样才能避免杨医师等提出的血管内皮、平滑肌细胞功能损伤进而导致心肌细胞供血供氧不正常。