发热20天，伴手足关节肿胀、疼痛

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患儿，男性，3岁1个月，主因发热20天，伴手足关节肿胀、疼痛入院。

患儿于入院前20天无明显诱因出现发热，体温达38.5℃，无寒战、惊厥，无咽痛、咳嗽，不伴吐泻，曾在村卫生所就诊，给予肌注“头孢羟唑”、“退热药”（具体不详），于用药第2天患儿出现手足关节肿胀，并伴有疼痛，继续治疗6天，效果不明显，患儿仍有发热，且体温最高可达39℃以上，最低降为37℃以下，遂到当地县医院就诊，仍给以“青霉素、头孢羟唑”静点治疗（具体用量不详），治疗1天，效果欠佳。查血常规WBC 18.9×109/L，N 81.6%，L 15%，血沉 70 mm/h，抗链O（ASO）阴性；患儿体温仍高，为进一步诊治来我院。门诊查血常规：WBC10.7×109/L，N 70%，L 20%，C反应蛋白（CRP）>160 mg/L，以“发热待查”收入院。

患儿为G2P2，足月顺产，生后无窒息。母孕期健康。患儿围产期正常，混合喂养，生长发育同正常同龄儿。无食物、药物过敏史。既往健康，无类似疾病史。否认传染病接触史，否认家族遗传病史。

入院查体：T 39.8℃，P 120次/分，BP 90/60 mmHg。发育正常，全身皮肤无黄染、皮疹及出血点。颈部可触及数个肿大的淋巴结，1.5 cm×2.0 cm大小，活动度好，全身其余浅表淋巴结未及肿大。双肺呼吸音粗，未闻及干、湿啰音，心律120次/分，心音有力，律齐，未闻及杂音。腹平软，无触痛，肝肋下2.5 cm，质软，脾未及，移动性浊音阴性。双手近端指间关节，双腕、双踝关节稍肿胀，有触痛及活动时疼痛，局部无充血，余关节无肿胀及活动受限。四肢肌力、肌张力正常，深浅反射正常引出，巴氏征、布氏征、双侧克氏征均阴性。
诊断分析

本病例有如下特点：（1）患儿为3岁男孩，急性起病，进行性加重。（2）临床以发热、关节炎为主要表现，发热热型为弛张热。（3）入院时查体：发育正常，精神差，有浅表淋巴结增大，全身无出血点及充血性皮疹。心肺查体未见异常，肝肋下2.5 cm。双踝、双腕、双手近端指间关节肿胀、触痛并有活动受限。（4）实验室检查：白细胞增高，血沉增快，CRP增高，ASO阴性。

根据患儿入院时的资料分析，患儿有发热20余天的病史，体温最高超过39℃，又结合患儿存在关节炎，考虑可能的原因有：（1）感染性疾病 细菌性、病毒性及支原体感染。这些感染性疾病可以有发热等全身感染中毒症状、感染局部的临床表现，并可以出现反应性关节炎。这类情况往往有原发感染病灶，且关节炎常常在6周内消退为其特点。该患儿有发热病史、白细胞增高、血沉增快，CRP增高，且关节炎时间较短，故需要考虑。另外，关节局部的感染（化脓性关节炎、结核性关节炎、莱姆病等）也可以有发热及关节炎表现，也需要考虑。（2）恶性淋巴瘤或白血病等恶性病 也可以出现发热及关节炎，但该类疾病往往有除发热以外的其他全身临床表现，如消瘦、乏力、食欲减低，肝脾淋巴结肿大，末梢血象可出现相应的改变。但少数病人在早期可能仅仅表现为发热，也可有关节炎，故该患儿需除外此类恶性病。（3）结缔组织疾病 如幼年特发性关节炎、脊柱关节病（强直性脊柱炎、银屑病性关节炎及瑞特综合征等）、系统性红斑狼疮（SLE）、皮肌炎等结缔组织病均可表现为发热及关节炎，需要考虑。

入院后给予患儿抗生素抗炎治疗及退热等对症治疗无效。查EB病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）和单纯疱疹病毒等病毒抗体及支原体抗体均为阴性，X线胸片、腹部B超等检查未发现感染病灶，实验室检查示白细胞、血小板升高，血沉增速，CRP增快，ASO阴性，类风湿因子（RF）阴性，抗核抗体（ANA）（－），抗DsDNA（－），补体C3、C4正常，血生化全部正常。

根据上述结果，反应性关节炎可以排除；根据关节局部查体无化脓感染表现，可以除外化脓性关节炎；根据关节受累为非单个受力的大关节，结核菌素纯蛋白衍生物（PPD）试验阴性，无结核感染证据，可以除外结核性关节炎；患儿无皮疹和肌无力，肌酶正常，可以除外皮肌炎；无其他内脏受累的表现，ANA（－），抗DsDNA（－），补体C3、C4正常，可以除外SLE。

根据患儿发热为弛张高热，伴有双腕、踝及指间关节肿痛，抗生素治疗无效，伴有肝脏淋巴结肿大，白细胞、血小板、球蛋白升高，血沉快，CRP和纤维蛋白原升高，考虑为幼年类风湿关节炎（全身型）的可能性大，但需要进一步行血培养以除外败血症，行骨穿检查以除外血液系统恶性疾病，治疗先给予非类固醇类抗炎药布洛芬。

治疗3天，患儿仍有发热，且发热时伴有皮疹，特点为热出疹出，热退疹退。同时病情进展，突然出现惊厥发作，连续抽搐3次，表现为全身性抽搐，抽搐后患儿无昏迷。查体：精神差，肝脏较前增大2 cm，达右肋下4.5 cm，脾脏增大，肋下达2 cm，脑膜**征阴性，行腰穿脑脊液检查示糖和氯化物正常，蛋白118.3 mg/ml（增高），细菌培养、病毒抗体均为阴性，血培养阴性。此时骨穿结果回报正常。患儿抽搐后再次行骨穿检查，显示有吞噬血细胞的巨噬细胞及网状细胞。复查血象、血生化及肌酶、血沉（ESR）、凝血功能、血清铁蛋白等。结果示WBC 0.8×109/L，PLT 20×109/L，Hb 78 g/L。患儿三系细胞均降低，肝功能急剧恶化，丙氨酸转氨酶（ALT） 860 IU/L，天冬氨酸转氨酶（AST）780 IU/L；乳酸脱氢酶LDH 9500 IU/L，ESR 4 mm/h，血清铁蛋白升高（15200 ng/L），并有血钠降低（3.0 mmol/L），白蛋白降低（2.8g/L），甘油三酯增高（2.5 mmol/L），纤维蛋白原减少，凝血异常：凝血酶原时间（PT）及活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，D-二聚体增高。

讨论

根据患儿有弛张型高热，典型的类风湿性关节炎样皮疹及关节炎等表现，除外感染性疾病，诊断为幼年类风湿性关节炎（JRA，全身型）。但患儿突然出现病情进展，出现上述表现及实验室检查异常，需要考虑如下疾病：（1）中枢神经系统感染：病毒性脑炎、病毒性脑膜脑炎、化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎均可以出现发热、抽搐等表现，但中枢神经系统感染往往有较明显的感染中毒症状、意识障碍、脑脊液有特异的改变，病原菌检查阳性。但该患儿有典型关节炎，抽搐后有血液系统及骨穿检查的改变，不能以中枢系统感染来解释。（2）EBV感染相关的吞噬血细胞综合征：该病发生在EBV感染后，临床表现可有发热、皮疹、肝脾淋巴结增大，肝功异常、血生化的异常改变，末梢血象一系或三系降低，骨穿涂片可见巨噬细胞吞噬血细胞现象，需要鉴别。但该病无弛张高热、类风湿关节炎样皮疹及关节炎表现，且患儿血清学检查无EBV感染证据。（3）全身重症感染致全身炎症反应综合征：该病一般发生在全身感染败血症时，可以表现为高热、多脏器功能衰竭，也可以出现肝功能的急剧恶化，凝血异常，神经系统病变，急性肺水肿及肺出血，故需与该病鉴别。但该患儿无感染证据，没有败血症表现，且有典型JRA全身型三联征表现，故不考虑该病。（4）恶性网状细胞病：本病为血液系统的恶性疾病，可以表现为发热、肝脾淋巴结增大，有出血倾向、肝功异常、黄疸、末梢血象可以降低，故需进行鉴别。本病为恶性病，临床进展迅速，骨髓穿刺或淋巴结活检可发现恶性网状细胞可资鉴别。该患儿有末梢血三系降低、肝脏功能异常，需要考虑，但骨髓穿刺结果为分化完好的巨噬细胞，不同于恶性网状细胞，可以鉴别。（5）SLE：该病常见于青春期前及青春期的女孩，常常有发热、皮疹、乏力、消瘦、关节炎及内脏多系统受累表现，可有抽搐、肝功损害、全血细胞减低，但ANA常常为高滴度阳性，该患儿为3岁男孩ANA（－），抗DsDNA（－），补体C3、C4正常，可以除外。（6）幼年类风湿关节炎（全身型）并发巨噬细胞活化综合征。

幼年类风湿关节炎是儿童时期较常见的一种全身性风湿性疾病，发病年龄在16岁以内，典型表现为：（1）弛张高热；（2）时隐时现的充血性皮疹，体温升高而出现，体温降低而消退；（3）关节炎，可以为多关节受累，也可以为少关节受累。不典型病人起病时可以仅有弛张高热及时隐时现的充血性皮疹，而无关节炎的表现，无论典型病人或不典型病人，在诊断时必须除外其他可以引起该三种表现的疾病。所以该病的诊断是一种除外性诊断。该患儿具备典型的弛张高热、典型的皮疹及多关节炎表现，经检查未发现任何感染灶，且经多次血培养均阴性，故可除外败血症及其他感染性疾病。经骨髓穿刺、腹部B超、胸部CT扫描等检查可以排除白血病等恶性病。故可以诊断为幼年类风湿性关节炎（全身型）。

幼年类风湿性关节炎（全身型）在疾病的任何时期都可以并发一种严重的并发症——巨噬细胞活化综合征。在并发该症时，可出现持续高热，肝脾淋巴结增大，有皮肤黏膜易出血现象、腹泻、消化道出血、抽搐、脑水肿、甚至昏迷，急性肺水肿、肺出血。实验室检查有肝功能严重损伤，肝酶、血脂、血胆红素、肌酶及其他酶增高，纤维蛋白原和血沉下降，凝血功能异常。末梢血像有一系或三系降低，骨髓穿刺可见巨噬细胞吞噬血细胞现象。该患儿在诊断类风湿关节炎（全身型）的基础上，出现上述临床表现及实验室检查，符合合并巨噬细胞活化综合征。

最后确诊为幼年类风湿关节炎（全身型）合并巨噬细胞活化综合征。

治疗给予甲泼尼龙静脉冲击治疗（30 mg/kg/d，连用3~5天），环孢素A静滴（6 mg/kg/d），及其他支持对症治疗。于用药后第3天患儿体温降至正常，肝功能逐渐恢复，白细胞曾一度降为0.3×109/L，后渐恢复。静脉用药5天后将激素改为口服**（1 mg/kg/d），环孢素A（6 mg/kg/d），结合其他对症支持治疗。经综合治疗，患儿病情渐好转，临床症状消失，各项化验指标均恢复正常。

住院治疗43天患儿出院，出院后继续服药治疗，定期门诊随访。目前已随访3年余，以非类固醇类抗炎药、小量**（2.5~5 mg/d）、甲氨蝶呤、环孢素A等药物维持治疗，目前病情缓解，但已有多关节受累。

巨噬细胞活化综合征在国外是上个世纪90年代才被认识。在我国，该症以前几乎没有被人们所认识，本病例正是确诊为该症后并给予相应的治疗，才取得了非常好的效果。目前一般认为该并发症是由于类风湿关节炎患者体内穿孔素蛋白表达减少和NK细胞的功能降低，导致单核巨噬细胞系统异常的过度增生和活化，从而释放大量的细胞因子，如IL-6，IL-1，TNF等，形成细胞因子“瀑布”效应，造成增生局部器官的功能障碍及全身炎性反应，如肝功能严重损伤，肝酶增高、黄疸、肌酶增高，纤维蛋白原下降。由于骨髓中巨噬细胞的吞噬血细胞作用及细胞因子对骨髓的抑制，造成末梢血一系或三系的降低。由于细胞因子的“瀑布”效应，可以出现急性脑水肿及肺水肿。

该病尚没有确定的诊疗常规，该病进展迅速，病死率高，达20%~60％以上。早期发现及时治疗是挽救患儿生命的关键，病程中要监测肝功能和血生化、末梢血象、血清铁蛋白、血沉的变化。治疗常用甲泼尼龙冲击治疗+环孢素A静脉用药。

点评

幼年类风湿性关节炎是一种全身炎症反应非常强烈的疾病，体内细胞因子水平甚高，病情往往难于控制。如果并发巨噬细胞活化综合征，病情常常迅速恶化，甚至死亡。以前由于对本病不认识，常常误诊为恶性网状细胞病、Reye氏综合征、神经系统感染或全身重症感染，未给予合适治疗。早期诊断该并发症的关键是监测有关临床表现，尤其是血清铁蛋白的变化，以期早期诊断及时治疗。（

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