发育过程中的细胞通讯

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发育的基本原则：细胞与细胞的通讯
1.    组织的诱导作用涉及两个因素：诱导者和诱导目标（应答组织）
2.    对组织的诱导能力取决于应答细胞的应答潜能
3.    相互诱导发生在两种组织之间，它们都有诱导能力和应答的潜能，所以可以互相作用，彼此诱导
4.    器官的形成是逐级发生的事件
5.    区域特异性的诱导是指能在相同的结构之间通过诱导可以产生不同的结构
6.    应答组织所表现的应答潜能受基因组编码信息的限制
7.    并分泌的作用是发生在相邻细胞的细胞膜或者是一个细胞膜和另一个细胞分泌的细胞外基质之间
8.    旁分泌作用发生细胞间或由组织分泌的蛋白质诱导另外一个细胞产生变化
9.    旁分泌因子是能够和应答细胞细胞膜表面的受体相结合的诱导性蛋白质
10.    具有应答潜能的细胞通过细胞信号转导作用对旁分泌作用因子产生作用，应答潜能是组织对诱导者所产生的反应的能力，它通常是优先诱导的结果
11.    信号细胞转导途径开始于旁分泌或并分泌因子，他们引起细胞的膜受体结构的变化，新的结构能够导致细胞胞质内受体蛋白的酶的活力的变化，这种变化能够使胞质里的其他蛋白质磷酸化，所以能激活处于休眠状态的激酶，结果一个或一系列的转录因子被激活从而激活或抑制特定基因的表达
12.    基因的多样性即由于一个基因的突变而引起的许多表形的变化。

细胞通路间交互对话
尽管各个细胞通路之间看起来是线性、相互***的，然而所介绍的，或我们目前所认识的只是这些通路的主流。它们之间像是错综复杂的街道一样一个连着另一个。一个容易忽视的问题是，一个细胞不止是一种类型的受体也并不是通过一个通路传递信息。细胞同时要接受来自外界的信号，而这信号必须通过整合作用才能使细胞行使正常功能。在一些细胞里基因的表达并不是一种信号的结果，同时需要其他信号的参与作用，淋巴细胞的分化就是其中一例。淋巴细胞的IL-2（白介素－2）的基因表达需要两种多肽转录因子：一种是c－Fos，它的是由T淋巴细胞的受体和抗原结合而和成的 结合产生的信号转导控制的，这条信号通路激活的是Ras－G通路，最终导致转录因子Elk－1的激活从而激活c－Fos的转录合成c－Fos蛋白，另一种是由同一细包表面的B7糖蛋白向T细胞抗原提成而成多肽转录因子c－Jun，编码这一蛋白的基因的转录来源于另外一细胞转导通路，这条通路最终导致c－Jun蛋白进入细胞核并和c－Fos蛋白结合为AP－1转录因子。AP－1可以和 IL-2基因的增强子作用促进其转录。
我们前面已经讲过，一种受体蛋白可以激活几种不同的通路，如可以通过FGF的受体得到激活RTK通路和STAT通路。
诱导和应答潜能
器官是包括多种组织的复杂结构，诱导是指胚胎发育导某个特定阶段时发生在来自于不同北京的两个组织或细胞之间的相互作用，从而使一种组织或细胞对另外一种组织或细胞的命运确定起到确定作用。诱导决定与两个关键因素：一是诱导者，即具有诱导能力的组织；而使具有对诱导产生反应能力，即具有分化潜能的诱导目标。
并不是所有的组织都对诱导者发出的信号具有反应能力。发育中的爪蟾，如果将视泡移植到头部外胚层的其他位置均能诱导晶状体的形成。而且，只有移植视泡组织才具有这样的功能。然而如果视泡组织被移植到头部以外的其他外胚层组织，如躯干部和腹部的外胚层组织不具有具有分化成眼部结构——晶状体的潜能。所以只有头部的外胚层具有诱导晶状体的功能。
发育过程中应答组织对特定诱导者所产生的反应能力称为应答潜能。发育中的应答潜能不是一个被动的过程，而是条件诱导。如鸡和哺乳类的头部外胚特异表达Pax6转录因子是使这部分组织对视泡的诱导产生应答的主动准备过程。视泡对头部外胚层的诱导导致晶状体的形成是Pax6表达的结果，Pax6转录因子作为应答因子的重要性是通过小鼠胚胎眼睛组织证明的。小鼠和大鼠的Pax6突变体纯合子有相似的表形——鼻子和眼睛的形成失败。眼睛发育的失败可以是视泡发育失败引起，还可能是视泡毗邻表面外胚层的发育失败引起，或是上述两种情况同时失败引起。科学家回答这一问题的实验是将突变体的头部外胚层和野生型视泡组合在一起，结果发现晶状体能够被正常的诱导。从而说明Pax6位于视泡表面的外胚层对视泡诱导的应答潜能起决定作用。没有这种转录因子的表达，就会使表面外胚层失去对诱导者的应答能力。而诱导者并不需要其存在。Pax6在前部外胚层的表达是受前部神经板的诱导所致。如果其他外胚层组织和前部的神经板组合，则会使神经板上的外胚层组织对视泡的诱导做出反应。所以，视泡的形成并不是单一的诱导者的作用，而是一个逐级的诱导过程。
对两栖类的研究显示，晶状体形成的最初诱导者可能是早期和中期原肠胚的咽内胚层和心区中胚层组织。这些组织位于形成未来晶状体的外胚层的下面。前神经板的诱导信号可能为次级诱导信号，促进外胚层的Pax6的合成因而，在视泡诱导之前，已经有至少两种组织对晶状体的外胚层产生诱导，而使这一区域的外胚层具有了对视泡诱导的应答的能力。视泡所分泌的诱导因子可能来自BMP4及另外一个未知的诱导因子。BMP4可以诱导Sox2和Sox3转录因子的表达，而求知的因子可能诱导L-Maf的表达。Pax6、 Sox2、Sox3和L-Maf一起的作用保证了眼部晶状体的发生。
诱导等级：相互诱导和逐级诱导
诱导作用的另一个明显的特征是组织的相互诱导，在许多的诱导过程中，组织间的诱导过程是双向的，即一种组织诱导其他组织分化的同时，自己也会接受被诱导组织的信号而成为被诱导者。这种情况同样发生于眼睛发育的实例中，晶状体板形成后会诱导视泡组织的继续分化。晶状体组织分泌的因子会诱导视杯的形成，并使视杯分化双层结构，即神经视网膜和色素视网膜。这种发生于晶状体和视泡之间的诱导成为相互诱导。
在晶状体诱导视泡组织同时，也会诱导邻近其他组织如角膜外胚层。在视杯形成时，角膜外胚层也有了对晶状体诱导的应答潜能。在晶状体的诱导下，角膜外胚层细胞形态变成柱状，并且能够分泌多层的胶原蛋白。从神经嵴细胞来的间充质细胞通过这些胶原蛋白进入胸膜区域，并分泌其他的蛋白因子，这些蛋白因子将进一步促进角膜的分化。这种上一次诱导产生的新结构再诱导其他新结构的产生过程称为逐级诱导。
指导和允许诱导
Holtzer（1968）年提出了诱导两种主要的模式：指导诱导和允许诱导。
指导诱导是指导者（细胞和组织）对于应答组织或细胞产生新基因表达是必要的条件，即一种诱导细胞是其应答组织所必须的。如视泡诱导头部的外胚层使其表达晶状体基因。Wessells于1977年建议了三个指导诱导的标准：
①    A组织存在的情况下，B组织会产生定向分化
②    A组织不存在的情况下，B组织不能沿这一方向分化；
③    A组织不存在的情形下，C组织的存在不能使B组织沿这一方向分化；
第二种类型的诱导是允许诱导。这里被诱导的组织具有所有的应答潜能。然而如何将这种应答的潜能表现出来则需要有另外因子的参与。如许多发育的组织都需要有细胞外基质纤粘连蛋白和层粘连蛋白的固相结构。这两种蛋白并不能改变组织的分化方向和细胞的类型，然而却能使被诱导组织的应答潜能得到有效地表现。
上皮和间充质的诱导
诱导过程的一个好例子就是在器官发生过程中的上皮组织和间充质组织诱导。上皮是连接紧密的一群细胞，来源于生殖细胞的任何一层。而间充质细胞是比较松散四五细胞，这些细胞或组成层状的结构，或形成管状的结构；它们可以来源于中胚层结构和由外胚层发育来的神经嵴细胞。所有器官发生时都有上皮和与其他相接触的间充质细胞直接的诱导，上皮和间充质时器官发生的主要途径。
利用皮肤的衍生结构——羽毛的诱导形成过程的我们可以研究上皮和间充质的诱导这种诱导作用由两个特点：一是诱导的区域特异性，二是诱导的遗传特异性。首先我们看一下诱导的区域特异性，皮肤结构的构建过程是由外胚层来的表皮上皮和位于其下的由中胚层组织来的真皮间充质细胞。首先表皮向间充质细胞发出信号使位于其下间充质细胞得以聚集。聚集的间充质细胞再向表皮发出区域特异的诱导信号，使其只形成和间充质位置对应的特异结构。这些结构包括翅膀上的粗羽毛，大腿上的细羽毛及足部的鳞片和爪。在不同的部位形成的这些结构都是由相应部分的间充质的特异性决定。通过不同部位的间充质和表皮的重组实验显示，不同部位的间充质可以诱导同样的表皮产生不同的附属结构。因而，在表皮的发育过程中，间充质对不同部位表皮表达相应的结构基因起指导作用。
诱导作用的第二个特点是遗传特异型。在诱导信号存在的情形下，应答的组织所具有的应答潜能收到基因组编码信息的限制。这种特异性主要表现在不同种属的动物之间，如将鸡真皮间充质细胞和大象的表皮上皮组合则不会产生羽毛式的结构（当然没有人做过这个实验），因为大象的基因组没有编码这些结构的基因。Hans Spemann 和她的学生1932做了一个实验验证了这种诱导的遗传特异性。他们将早期蛙的躯干部外胚层组织移植到蝾螈的原肠胚将产生口结构的部位，并同时进行反向的实验。结果发现在蝾螈的嘴部长出的是蛙口的结构，而在蛙的口部长出的是蝾螈口的结构。正常发育的蝾螈口的结构和蛙的有很多区别，其中之一是在蝾螈口部的两侧各有一个平衡器，而在蛙的口部则有吸盘结构。因而，种间的同源间充质结构具有相同的诱导功能，体现了在进化上的保守性；然而，诱导产生的相应器官的特点确是受遗传因素控制的，从而体现了种属的多样性。

旁分泌因子在诱导过程中的作用
由前面讲到的可以看出，诱导作用的发生是可以跨组织的过程。那么这种跨组织的作用又是如何完成的？研究表明，在纷繁复杂的诱导过程中，同样有琳琅满目的旁分泌分子参与诱导过程。这些分子可以在组织间进行短距离的扩散，从而作为诱导信息传递组织的信心。早期的实验显示，尽管将间充质和上皮用有一定孔径的滤膜分开，间充质同样会产生对上皮分化的指导作用。然而在其他的一下诱导过程中则需要组织间的直接接触。研究者们因而得出结论，存在两种诱导类型：一种是通过可溶性的扩散分子来实现的，称为旁分泌性作用（paracrine interactions）;一直通过直接接触产生的相互作用，如细胞表面的配基和受体间的作用，成为并分泌作用（juxtacrine interactions）。这里我们先来讨论旁分泌因子的相互作用。
内分泌分子的作用是通过血液循环系统实现的。旁分泌因子却不同，这类分子是通过短距离的分泌到临近的组织到临近的组织产生诱导效应。过去的几十年中，发现了大量的旁分泌因子，然而自习的归纳起来却只有几大家族。尽管子孙颇多，但所用的通讯机制却是相当保守的。而且从低等的节肢动物到高等的哺乳动物，旁分泌因子家族的数目及姓氏（家族名称）也大致相同。因而，胚胎在进化过程中继承了相同的“工具盒”，用这些相同的蛋白（工具）来构建心脏、肾脏、眼镜及其他器官。就目前发现的旁分泌家族可以归为四类：FGF家族、Hedgehog家族、Wingless(Wnt)家族和TGF-β家族。
FGF(fibroblast growth factor)家族目前在近二十几个成员。FGF又称酸性FGF，FGF2为碱性FGF，FGF7又成为KGF(keratinocyte growth factor);其他的FGF成员基本上是按照发现的先后顺序以数字的方式命名。和蛋白质的种类相对应，编码FGF的基因也很多。同时有很多FGF成员是通过同一基因在转录过程中的不同拼接产生，还有的是通过同种RNA不同位置的翻译起始产生。FGF可以激活其受体氨酸激酶的活性，受体氨酸激酶是分布于细胞表明的膜蛋白，在细胞膜外测的部分可以和旁分泌因子结合，而在膜的内侧是具有潜在的氨酸磷酸化活性的激酶域，激酶域的激活依赖于FGF的结合；一旦激酶的活性得到表达，就可以磷酸化细胞内的多种蛋白，从而使这些蛋白激活并发挥功能。FGF和多种 发育过程相关，包括血管发生、中胚层诱导、神经胚层诱导、轴突的延伸等，体外的实验表明，FCF之间在功能上经常可以替换，它们在特定过程的功能取决于其表达的时空异性。如FCF2对血管的发生很重要，FCF8则对于脑部分区的建立和肢芽的发育起重要作用。来自基因敲除的实验表明，在同一发育过程中的多种FCF的功能是重叠的。
FCF和它们受体的结合是通过硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG）来实现的。没有HSPG，FCF不能和受体有效的结合。HSPG是跨膜的蛋白聚糖， 其硫酸肝素基团是和FCF作用的区域。三维蛋白的结构分析表明，这一分子至少有两个部位可以和FCF发生作用， HSPG调节FCF的生物学途径有多种。首先，FCF既可以和细胞膜上的HSPG相结合，也可与基底层的HSPG相结合，控制FCF的可利用性；HSPG的第二个主要功能是能够稳定与其结合的生长因子，从而避免蛋白酶类的降解作用。最后，HSPG可以将FCF提呈给细胞膜上的相应受体，方便信号转导机制。
Hedgehog家族蛋白这些信号分子经常用于胚胎发育过程的特殊细胞类型的限定和组织边界的确定。Hedgehog家族成员目前发现的共有三种：Sonichdgehog（Shh）、Deserthedghog（Dhh）和Indianhefghog（Ihh）。Dhh表达于睾丸的支持细胞，小鼠编码这一蛋白的基因突变会导致**发生的缺陷。Ihh表达于肠管和出生后的骨骼，这一基因对这两种组织的发育都起重要作用。Shh是发育过程中运用最多的一种，参与多种诱导过程。Shh需要经过蛋白质的加工才能变成有功能的蛋白，加工后Shh的N-末端约三分**的多肽具有活性。加工过的蛋白参与神经管的背腹轴神经元命运限定，体节中胚层生骨节的分化，肢芽发育前后轴的确定，胚胎发育左右轴的限定，及消化管、皮肤附属结构的区域特异性分化。Shh通常和其他的旁分泌因子，如FCF、Wnt等一起发挥作用。在牙齿的发育过程中，Shh、FCF4、BMP等协同于牙齿的发生。Shh和FCF在胚胎发育工程中的表达
Wnt家族蛋白也是发育过程中起重要作用的旁分泌因子。这些蛋白是富含半膀氨酸的糖蛋白。目前，脊椎动物至少有15个Wnt的家族成员，和Shh一样，Wnt蛋白也参与多种组织分化和胚胎模式的构建过程。在体节的发育过程中，Wnt1蛋白作用与体节的背部从而使这部分细胞向肌肉方向分化，Wnt蛋白在胚胎极性的建立过程中也起关键的作用，Wnt7a决定肢芽发育的背腹轴极性，Wnt3a参与肢芽的起始过程和顶脊外胚层（apicalectodermidge，ARE）的形成，Wnt4对肾脏和生殖腺的发育至关重要（图22-6，彩图2）。Wnt蛋白是在进化上非常古老的成员，在许多低等动物都可以找到它们的缩影。
TCF-β超家族是一个拥有超过30个成员的大家庭。编码TCF-β超家族成员的基因通过加工产生C-末端成熟的功能肽。这些功能肽以同聚二体或异聚二体的方式从细胞中分泌出来，行使信号功能。TCF-β超家族包括TCF-β家族、activin家族、BMP家族、Vg1家族和其他许多结构相似的蛋白分子。TCF-β家族的1，2，3和5对于调节细胞外基质和细胞的分裂都非常重要，如TCF-β1可以通过促进胶原合成，纤粘连蛋白合成和抑制细胞外基质的降解作用来稳定器官发生过程的上皮结构。TCF-β家族还对肾脏、肺脏和唾液腺形成过程中的管状结构的芽生起重要作用。TCF-β家族单个成员的功能很难分清楚，这是由于不同的成员在相同的发育过程中会产生功能上的互补。而且，部分成员还可以通过母源的方式从胎盘或乳汁中获得，从而为基因突变技术的分析带来困难。
BMP家族成员的最初功能发现于可以诱导骨组织的形成。这是其得名的原因（bone morphongenic proteins，BMP），然而，诱导骨组织的发生只是其作用的一小部分。
细胞表明的受体及信号通路
组织水平的诱导过程是细胞信号转导的综合反应。前面提到的旁分泌因子是组织诱导者的实质性信号分子，是其分子水平的本质。那么，被诱导者（即对诱导信号的应答）是如何有效传递这个诱导的信息呢？就是通过信号转导通路。尽管信号分子千差万别，细胞信号转导产生的效应各自不同，但总体上还是可以归为几大类。相思的分子在信号的转导上使用相似的模式。细胞信号的转导是由受体蛋白的变构而导致其本身和受其调控的下游蛋白的活性改变造成的。发育过程中信号转导所导致的主要结果是新的基因表达，从而使细胞产生定向分化。
嵌于细胞膜的受体可分为三个区：膜外区、跨膜区和细胞质区。当配基（如旁分泌分子）与膜外区的受体部分结合时会导致整个受体的变构效应。细胞质区的变构通常会导致受体活性的改变，如具有激酶的性质。这种寂寞潜能的获得会使其自身或其他的掸帚发生磷酸化，从而改变这些蛋白的活性；级联的蛋白质磷酸化反应会导致转录因子的激活，引发相应基因的表达。
RTK通路
受体氨酸激酶通路（receptor tyrosine kinase pathway,RTKpathway）是低等和高等动物普遍使用电信号转导机制。果蝇眼睛的发育，线虫生殖孔的发育及人类多种癌症都由这条通路的作用。这条通路始于细胞膜的表面，由具有潜在的氨酸激酶活性的受体作为信号的转导者。RTK受体的配基可以是成纤维细胞生长因子（FGF），表皮生长因子（EGF），血小板生长因子（PDGF）和干细胞因子（SCF）。一旦受体和配基结合将使受体的构象发生改变并和另外的氨酸激酶受体结合。这种构象的改变激活了受体酶的活性，从而使组成二聚体的受体之间相互磷酸化。磷酸化作用发生在受体的氨酸上，这是其的名的原因。磷酸化的受体然后被接头蛋白（adaptor）所识别并与之结合从而将其信号传向细胞内；接头蛋白的另一端通过和鸟核苷酸释放因子(guanine nucleotide releasing factor,GNRP)的蛋白相互作用使其激活。这种蛋白的激活会导致一种小G蛋白Ras的活化。Ras在非活化的状态下与GDP结合，GNRP可以将GTP上的一个磷酸转移给Ras蛋白上的GDP，从而使Ras变成与GTP结合的活化状态。活化状态的Ras可以激活和它结合的另一种蛋白酶Raf(MAPKKK)。Ras完成对Raf的激活后，其结合的GTP便被GAP蛋白磷酸酶（GTPase-activating protein）水解从而使Ras重新变成与GDP结合的非活化的蛋白。Ras的非活化状态将被新的受体氨酸激酶信号所激活。
Raf的激活导致了另外一种蛋白激酶MEK(MAPKK)的磷酸化。激活的MEK再磷酸化另外的一个名为ERK的激酶（MAPK），这种寂寞的激活导致其进入细胞核磷酸化特定的转录因子而激活相关基因的表达。
RTK通路被用于多种发育过程。在人和小鼠迁移的神经嵴细胞，RTK通路可以激活Mitf转录因子从而使迁移的神经嵴细胞向色素细胞分化，Mitf表达于色素细胞的前体细胞——成色素细胞。Mitf突变体的表型之一是小鼠的白色化。与Mitf小鼠相似，另外两种被称为White和Steel的突变鼠也有类似的表型。1990年，几个实验室的研究成果同时表明，Steel基因编码的是干细胞因子（SCF），而White基因编码的是Kit各氨酸蛋白激酶受体。SCF和Kit的结合会导致最终的ERK的激活，而ERK的一个磷酸化靶目标就是Mitf转录因子。磷酸化形式的Mitf和转录激活因子p300/CBP结合从而激活了一些编码各氨酸酶的基因和上面讲到的参与色素形成的一些基因。
RTK通路还在果蝇复眼的光受体细胞和线虫的生殖孔细胞决定过程中起重要作用。果蝇复眼的发育和线虫生殖孔的发育真正体现了细胞和细胞水平的相互诱导作用。在这两种完全不同细胞类型的决定中，采用了相同的细胞信号转导过程及RTK通路。
Samd通路
TFG-超家族成员的旁分泌因子所采用的就是samd通路，这一信号信号是根据通路信息最终传给samd的一组转录因子而命名的，这一通路的受体有两种不同的类型：型TFG-受体TFG-受体，TFG-配基和2型TFG-受体结合，从而使结合的受体获得了和1型受体进行异聚化的能力。一旦两种类型的受体结合，2型受体可以磷酸化1型受体的丝氨酸和苏氨酸从而使其激活，激活的1型受体具有了激酶的活性，在进一步磷酸化samd转录因子家族蛋白。目前发现的samd的转录因子共有五个，分别以数字缀与其后署名。Samd1和5可以受bmp家族的特异激活，samd2和3则胃activn和TFG-家族的成所激活。一旦这些成员被激活后，他们便和samd形成复合体进入细胞核，激活特定的基因的转录，在脊椎的胚胎左右的极性的建立过程中的nadol就是通过这条通路来行使功能的
JAK-STAT通路
发育过程中所采用的另一条比较重要的通路就是JAK-STAT通路。这条通路的名称结合了受体相连的JAK酪氨酸激酶磷酸化，其中包括FGF的酪氨酸激酶受体和JAK家族的酪氨酸激酶。JAK-STAT通路在血细胞的分化和奶中酪氨酸蛋白的合成过程，内分泌因子催乳素和其它受体的膜外部分结合，从而使这一受体与另一受体的形成二聚体，受体的细胞质部分各结合一个JAK蛋白激酶， JAK蛋白激酶的结合可以在多个位置磷酸化受体，从而使受体激活具有了蛋白激酶的活性。因而JAK激酶的作用是没有活性受体蛋白转化成为具有活性的受体酪氨酸蛋白激酶，激活的受体又磷酸化了STAT蛋白从而使他们形成二聚体，冰从细胞质转入细胞核中，这些转录因子可以和特异的DNA序列结合，这里它们所结合的是酪氨酸蛋白基因启动子的上游调节区并激活该基因的转录。
STAT通路对于调节婴儿骨骼的生长非常重要。一种骨骼发育遗传性疾病就是由于STAT的通路提前激活引起的，这种骨骼不能正常发育的疾病会引起严重的侏儒症，是一种致死的发育不良的÷症。检查骨骼的发育发现，病人的肋骨和生长板提前成熟，不能进行正常的生长。短肢的新生儿由于肋骨发育缺陷不能支持呼吸而很快死亡，遗传学的研究证明，这一疾病是由于FGF受体（FGFR3）的突变引起，这种蛋白表达于长骨生长板的软骨前提细胞，正常情况下FGFR3的激活依赖于FGF配基的结合，并发出信号使这些细胞发育成软骨，这些信号的中介者便是STAT1d蛋白，它接受FGFR3的磷酸化后转为到细胞核，在细胞核里STST1激活一些抑制细胞周期的抑制基因如p21蛋白FGFR3的突变是一种功能性获得突变，导致FGFR3的持续激活而不需要FGF的结合，这种突变导致软骨细胞不能增值，骨骼的发育失败。
Wnt通路
Wnt通路在进化上相当保守，发育程序中普遍采用这种途径，wnt旁分泌蛋白家族是通过七次跨膜蛋白受体Frizzled家族结合完成信号细胞转导的，再大躲硕情况下wnt和Frizzled导致dishevele d的激活的直接生化事件是抑制了糖原合成激酶的活性。激活状态的糖原合成激酶－3可以导致转录因子-catenin 不能够和APC蛋白分离。d-catenin 于APC的结合会导致蛋白对其的降解作用。而在wnt和受体isheveled结合后，-catenin则和APC分离，从细胞质中转为到细胞核中，在那里-catenin和LEF\TCF结合形成复合体，这一复合体在激活特定的基因，行使转录因子的功能
近年来研究表命上面的通路并不是wnt的唯一通路。Wnt可以通过G蛋白通路激活PKC。同时，wnt通路中的gsk除了参与该细胞的信号细胞转导，同时也是糖代谢的一步分，而且APC还是抑癌蛋白的，编码它的基因的突变回导致-catenin不能降解，从而始终滞留在细胞呵里持续激活与细胞相关的基因，导致多种癌变的发生。这些说明，生物体的不同信息路径之间可以共享信息的传递，并向户的交谈。Wnt信号通路所反应的机制就是通过抑制一个信号的通路的抑制剂是通路开放，这种情形还会在hedgehog的信号转导中用到
hedgehog通路
前面我们已经介绍了hedgehog的家族成员hedgehog的家族成员。Hedgehog和受体patched结合。从而解除了patched对与其结合的信号转导者smoothened下游的蛋白因子Ci与与细胞的骨架的微管结合。与细胞骨架结合时，ci可以被裂成两部分。一部分进入细胞核充当转录抑制因子，和某些基因的启动子或增强子结合，抑制和这一通路相关基因的表达。一旦Hedgehog与Patched结合，Smoothened的抑制被解除。活化的Smoothened可以将Ci从细胞骨架的微管结构种释放出来，从而防止Ci被裂解，全长的Ci可以进入细胞核充当转录激活因子，激活在通路开放之前受其抑制的基因。
Hedghog通路对于脊椎动物的神经分化和肢芽的发育都非常重要。Shh基因突变的纯合小鼠有严重的肢芽缺陷和独眼表型（只有一只眼睛长在前额上）。脊椎动物Ci的同源蛋白是Gli。Gli在小鼠一共有三个，分别为Gli1、Gli2和Gli3。人的Gli3基因的截短突变会导致Grieg脑－并指综合症，这种病人的前额高突，并出现多指的现象。另外一种病人GLI3的激活区被删除，而与DNA结合的区域得到了保留，这种病人的GLI3蛋白只能充当基因转录的抑制因子，这样的蛋白质见于Pallister-Hall综合症病人。实际上，这是一种致死性的突变，出生后的婴儿不仅有额外的手指，而且垂体、下丘脑、**和肾脏的发育都有缺陷。相反，如果Hedgehog通路被过分的激活，则会导致癌症的发生；Patched的突变会引发Smoothened的持续激活，在机体组织种这种激活会导致表皮基底膜细胞肿瘤的形成。遗传性的Patched突变会导致发育的并指，面部骨骼和肋骨发育异常及多种基底层细胞瘤。
Hedgehog通路一个重要的特点是对胆固醇的需要。Shh的完整蛋白并不能作为信号分子，只有当其裂解后，N－端的多肽才具有信号转导的功能。这一蛋白的加工过程需要有胆固醇的参与，蛋白的胆固醇化是Shh裂解的必要条件。同时Patched和Shh的N－端多肽的结合似乎也需要有胆固醇的参与。直到最近的研究发现，人类独眼病人可以
由编码Shh基因的突变引起，也可以由胆固醇合成酶的突变引起。环境中的致畸因素也可以导致独眼的形成，例如羊误食一种阻断胆固醇很长的毒草会导致怀孕后出生的羊羔产生独眼症状。
并分泌信号转导
前面我们讲到的许多细胞信号通路的转导都是通过旁分泌因子，作为信号诱发的起始，以扩散的方式寻找目标。下面我们将介绍组织细胞在诱导过程中使用的并分泌信号转导机制：并分泌信号转导是指从一个细胞发出的信息直接作用与共其相邻近的细胞。细胞产生的信号分子并不扩散。并分泌的信号转导一共由三种类型：第一种类型是一个细胞表明的分子喝它在另一个表面的受体结合，将其指导信号传给相邻的细胞，我们前面讨论的果蝇眼睛光受体细胞形成过程中R7细胞的命运决定中的Boss和Sev的相互作用（RTK通路）即属于这类信号的转导；第二种类型是一个细胞表面的受体和另外一个细胞分泌于细胞外基质中的配基结合启动信号的转导；第三种类型是信号直接通过细胞连接从一个细胞的细胞质传向另外一个细胞。
Notch并分泌通道
迄今为止发现的几个通过Notch通路转导信息的蛋白质说Delta、Jagged和Serrate。这些蛋白都是细胞表面蛋白。它们可以通过与相邻细胞表面的Notch受体结合引发细胞信号通路的转导。一旦配基蛋白和Notch结合，将会引起Notch蛋白的构象的改变，这种构象的改变导致Notch蛋白质暴露出可被一种蛋白酶分解的位点。Notch被分解下来的部分进入细胞核并与CLS家族蛋白相结合。CLS家族是一组潜在的转录因子，与Notch的结合使它们真正地具有了转录功能，从而激活它们靶基因的表达。
Notch蛋白在神经发育种的位置尤为重要（后面还会介绍）。在果蝇和脊椎动物，Notch与Delta的结合将向Notch细胞传递这样的信息：不许限定为神经细胞。在脊椎动物眼睛的发育过程中，Notch和它们的配基的作用决定哪些细胞分化为视神经元，哪些细胞变成神经胶质细胞。在人类，Notch基因的突变将导致神经系统的发育异常。人类由几个Notch基因和相关的配基基因。
Notch蛋白通路的作用即使在低等动物——线虫的发育种也起到了关键的作用。前面我们讲述的线虫生殖孔的形成过程涉及了RTK信号通路的转导过程。锚定细胞在细胞类型的分化方面起到了决定的作用。那么，在生殖孔开始分化之前，锚定细胞又是如何决定的？眼睛表明锚定细胞的形成是通过LIN－12蛋白来完成。编码LIN-12蛋白的lin－12基因是线虫Notch的同源基因。在野生型线虫的雌雄同体，两个相邻的细胞Z1.ppp和Z4.aaa具有发育成为锚定细胞的潜能。然而这两个细胞的特殊作用方式使它们其中的一个变成了锚定细胞；而另外一个则变成了子宫细胞。在lin－12的隐性突变体，两个细胞全部发育成为锚定细胞；而在显性突变体，二者均发育成子宫细胞。胚胎嵌合与特定细胞的破坏表明，lin－12基因只作用与发育成子宫的细胞，对于发育成锚定细胞的细胞则不起作用。Seydoux和Greenwald于1989年提出了一个猜测：即在开始时，Z1。Ppp和Z4。Aaa的细胞具有相同数量的LIN-2蛋白和LAG－2蛋白。然而在幼虫发育的特定阶段，只是随机的作用，其中的一个细胞表达LAG-2蛋白多一些。这是两个细胞之间开始打破平衡。表达LAG－2蛋白越多的细胞会使其受体lin－12增多。同时LAG-2表达多得细胞最终不在表达li你－2的受体， 而LIN－12表达多得细胞的最终不在表达lag－2的配体，这种表达基因的不同造成两个细胞的差异，使LIN-2细胞知接受LAG-2的细胞的指导作用反之则不通。最终接受LAG-2细胞信号转导的LIN-12细胞将成子宫细胞
Notch通路信号细胞的转导在果蝇神经的系统的发育过程中也起到了相当的作用。果蝇的原肠形成之后，腹部外胚层约1800个细胞微生理神经外胚层细胞。所有这些细胞都发育成皮肤，产生神经前提细胞的外胚层细胞参与那些产生皮肤外胚层的细胞混在在一起，那么一个显而易见的问题是如何使自己脱颖而出成为成神经的前提细胞，而不是皮肤细胞？这时就显示了notch的通路的作用，在没有notch基因的转录的转录的作用下，所有的这部分外胚层细胞都将变成神经细胞，这些突变体的果蝇不能存活，遗传学和胚胎的嵌和实验表明，notch对于发育的皮肤的细胞的是必要的 的。表达delta的细胞则对皮肤形成的细胞提供诱导信号，greenwald和rubin提出一个关于神经前提细胞如何从周围的皮肤前提细胞中分化出来的模式。这种模式类似于LIN－12Z在线虫子宫细胞中的限定作用方式，只是有两个细胞推广到一层细胞。
首先通过偶然的机会，外胚层的一个细胞表达的delta的配基的数量高于其他的细胞，这以细胞delta的高表达将激活相邻细胞的受体notah，同时使这一分泌delta信号分子的能力下降，这一过程又导至于该细胞相邻的细胞的分泌信号能力的上升，周而复始，就会使不同的性质的细胞产生等距离的间隔。神经前提的细胞便会于其他细胞的分开。尽管这个假说没有太多的证据，然而却可以解释神经细胞的接出的过程，很明显这个问题是这个假说需要第二个信号的参与，这一信号的发出就是notch的通路的本身

细胞外基质信号
细胞外基质信号在细胞黏附，细胞迁移，器官的发生都有上皮的形成，神经原轴图的路径寻求等躲个方面的都起着重要的作用，细胞外基质是有胶原蛋白，蛋白聚糖和大量的特华的糖蛋白分子所组成的细胞周围大分子环境，这些蛋白都是细胞分泌的。大分子的蛋白对细胞外的基肢的有序构建是非常重要得，纤粘连蛋白是一个分子量为46万的糖蛋白二聚体，有多种类型的细胞所分泌的，这个蛋白分子是一个重要功能是担任黏附分子，从而建立起联系，纤粘连蛋白有几个结合位点可以和适当的类型结合，使细胞和细胞剂质之间的定位方向组织化，同时这个分子在细胞的迁移过程中也起着重要的铺路作用，纤粘连蛋白指导原生质质想定向性腺迁移，指导心区细胞向胚胎迁移，如果鸡的胚胎被注射到这一分子的抗体，则生产的心脏细胞不能迁移到腹中线，结果导致左右各形成一个心脏。
其他两种重要的基质成分是Laminin和IV胶原蛋白。它们是外基质基底层（basallamina）的重要成分。基底层是上皮细胞周围的一层紧密编织的细胞外基质的层状结构。上皮细胞对Laminin的黏附能力要比间充质细胞对fibronectin的黏附能力大得多，这是因为间充质细胞需要不断的迁移，必须在适当的时候和Fibronectin分开。Laminin的作用与Fibronectin的作用相似，都对细胞外基质的组织、提高细胞的黏附能力和生长能力、改变细胞的性质和促进细胞的迁移起重要作用。
细胞和细胞外基质成分的结合时通过其表面的受体来实现的。Fibronectin的主要受体是通过用抗体阻断Fibronectin和细胞之间的连接鉴别出来的。Fibronectin的受体复合体不仅能够和细胞外基质的Fibronectin相结合，同时在闲不住的臆测，邮科院和细胞骨架的肌动蛋白相结合。因而，这种复核体实质是将细胞内外的两种基质同一起来的应该重要的桥连分子，正是由于它的独特功能，被命名为整合素（integrins）。整合素所在的细胞与外基质蛋白分子的精氨酸－甘氨酸－天门冬氨酸（RGD）基序特异识别并结合。这一序列发现于多种细胞外基质的分子入Fibronectin，Vetronectin和Laminin等，在细胞内主要和talin、α－actin结合。这种双向的结合有利于附着在固相基质上的细胞通过微丝结构的收缩向前移动。
早在1982年就有人提出，细胞外基质的信号似乎对发育组织的特异基因表达起作用，尤其是肝脏、睾丸和乳腺组织。更常见的情况是细胞外基质分子一旦和整合素结合就会一直引起细胞凋亡的基因的表达。这种结论的明显证据来源于脊椎骨和四肢骨的软骨细胞一旦离开细胞外基质就会死亡。鸡胸骨的软骨细胞如果用整合素的抗体孵育，这些细胞则会卷缩死亡。同样把外基质分子可以通过和受体整合素的结合将信号传递到细胞核内，激活特异基因的转录，一些这样激活的基因已经被鉴别出来。当将小鼠的乳腺组织细胞放入培养皿中培养时，这些细胞能够进行增值，表达c-myc和cyclinD1。然而这些细胞却不那表达细胞分化的基因入各蛋白、乳铁蛋白和乳清蛋白基因。同样，如果在培养皿涂上一层含有Laminin的基膜时，则这些细胞停止增殖并开始进行分化，表达上述的一些基因。这些基因的表达时由于整合素和基膜的Laminin结合，激活了p21细胞周期抑制蛋白，从而使c-myc和cyclinD1收到抑制，使细胞走向分化。
最近的研究表明整合素和细胞外基质的结合可以激活RTK-Tas通路。通过和Fibronectin或胶原分子的结合，整合素可以通过一个类似于接头蛋白样的复合体（将整合素和Ras小G蛋白连接在一起）激活各氨酸激酶的活性。同样，钙粘素（cadherin）和其他的黏附分子也可一通过类似的办法“劫持”FGF受体进行信号转导。

通过间隙连接直接转导信号
最好的一个细胞同学手段，也是使用最原始的同学手段，即细胞之间通过间隙连接的方式传递信息。大多数发育中的胚胎细胞都有这种间隙连接的存在，这种间隙连接实质上是细胞之间的直接沟通。细胞之间的间隙连接通道是由六个相同的细胞膜结合素蛋白（connexins）组合而成的跨膜通知。这一通道复合体所组成的间隙连接允许分子量小于1500的分子自由通过。不同类型的结合素功能各异，但也有重叠。小鼠的结合素－43在整个胚胎的发育过程中都有表达，然而如果将编码这一蛋白的基因敲除，小鼠能够正常发育到出生，说明在大部分的组织器官发育中，有其他结合素蛋白来代替它的角色。但出生后的这种小鼠很快出现呼吸困难，身体发绀并最终死亡。剖检分析表明，心脏的右心室充满了组织进而阻碍血液向肺动脉的泵出。课件在心脏的发育过程中，结合素－43的作用是其他蛋白结合素蛋白所不能代替的。
间隙连接的这一**现于整个脊椎动物世界。将结合素的抗体注入八细胞期的爪蟾胚胎，会使这些细胞间的间隙连接阻断。导致小分子和离子在细胞之间不能自由通过；被注射细胞的命运也将发生改变，不能分化成正常状态下本应分化成的细胞。小鼠8细胞胚胎已经具有了间隙连接，细胞通过结合素蛋白形成致密结构的胚胎，如果这种致密化（compaction）的过程通过结合素的抗体或用反义RNA阻断，则会导致未来发育的停止。人类的结合素蛋白的突变也会导致先天性心脏和耳的发育缺陷。
细胞表明的受体及信号通路
组织水平的诱导过程是细胞信号转导的综合反应。前面提到的旁分泌因子是组织诱导者的实质性信号分子，是其分子水平的本质。那么，被诱导者（即对诱导信号的应答）是如何有效传递这个诱导的信息呢？就是通过信号转导通路。尽管信号分子千差万别，细胞信号转导产生的效应各自不同，但总体上还是可以归为几大类。相思的分子在信号的转导上使用相似的模式。细胞信号的转导是由受体蛋白的变构而导致其本身和受其调控的下游蛋白的活性改变造成的。发育过程中信号转导所导致的主要结果是新的基因表达，从而使细胞产生定向分化。
嵌于细胞膜的受体可分为三个区：膜外区、跨膜区和细胞质区。当配基（如旁分泌分子）与膜外区的受体部分结合时会导致整个受体的变构效应。细胞质区的变构通常会导致受体活性的改变，如具有激酶的性质。这种寂寞潜能的获得会使其自身或其他的掸帚发生磷酸化，从而改变这些蛋白的活性；级联的蛋白质磷酸化反应会导致转录因子的激活，引发相应基因的表达。
RTK通路
受体氨酸激酶通路（receptor tyrosine kinase pathway,RTKpathway）是低等和高等动物普遍使用电信号转导机制。果蝇眼睛的发育，线虫生殖孔的发育及人类多种癌症都由这条通路的作用。这条通路始于细胞膜的表面，由具有潜在的氨酸激酶活性的受体作为信号的转导者。RTK受体的配基可以是成纤维细胞生长因子（FGF），表皮生长因子（EGF），血小板生长因子（PDGF）和干细胞因子（SCF）。一旦受体和配基结合将使受体的构象发生改变并和另外的氨酸激酶受体结合。这种构象的改变激活了受体酶的活性，从而使组成二聚体的受体之间相互磷酸化。磷酸化作用发生在受体的氨酸上，这是其的名的原因。磷酸化的受体然后被接头蛋白（adaptor）所识别并与之结合从而将其信号传向细胞内；接头蛋白的另一端通过和鸟核苷酸释放因子(guanine nucleotide releasing factor,GNRP)的蛋白相互作用使其激活。这种蛋白的激活会导致一种小G蛋白Ras的活化。Ras在非活化的状态下与GDP结合，GNRP可以将GTP上的一个磷酸转移给Ras蛋白上的GDP，从而使Ras变成与GTP结合的活化状态。活化状态的Ras可以激活和它结合的另一种蛋白酶Raf(MAPKKK)。Ras完成对Raf的激活后，其结合的GTP便被GAP蛋白磷酸酶（GTPase-activating protein）水解从而使Ras重新变成与GDP结合的非活化的蛋白。Ras的非活化状态将被新的受体各氨酸激酶信号所激活。
Raf的激活导致了另外一种蛋白激酶MEK(MAPKK)的磷酸化。激活的MEK再磷酸化另外的一个名为ERK的激酶（MAPK），这种寂寞的激活导致其进入细胞核磷酸化特定的转录因子而激活相关基因的表达。
RTK通路被用于多种发育过程。在人和小鼠迁移的神经嵴细胞，RTK通路可以激活Mitf转录因子从而使迁移的神经嵴细胞向色素细胞分化，Mitf表达于色素细胞的前体细胞——成色素细胞。Mitf突变体的表型之一是小鼠的白色化。与Mitf小鼠相似，另外两种被称为White和Steel的突变鼠也有类似的表型。1990年，几个实验室的研究成果同时表明，Steel基因编码的是干细胞因子（SCF），而White基因编码的是Kit各氨酸蛋白激酶受体。SCF和Kit的结合会导致最终的ERK的激活，而ERK的一个磷酸化靶目标就是Mitf转录因子。磷酸化形式的Mitf和转录激活因子p300/CBP结合从而激活了一些编码各氨酸酶的基因和上面讲到的参与色素形成的一些基因。
RTK通路还在果蝇复眼的光受体细胞和线虫的生殖孔细胞决定过程中起重要作用。果蝇复眼的发育和线虫生殖孔的发育真正体现了细胞和细胞水平的相互诱导作用。在这两种完全不同细胞类型的决定中，采用了相同的细胞信号转导过程及RTK通路。
Samd通路
TFG-超家族成员的旁分泌因子所采用的就是samd通路，这一信号信号是根据通路信息最终传给samd的一组转录因子而命名的，这一通路的受体有两种不同的类型：型TFG-受体TFG-受体，TFG-配基和2型TFG-受体结合，从而使结合的受体获得了和1型受体进行异聚化的能力。一旦两种类型的受体结合，2型受体可以磷酸化1型受体的丝氨酸和苏氨酸从而使其激活，激活的1型受体具有了激酶的活性，在进一步磷酸化samd转录因子家族蛋白。目前发现的samd的转录因子共有五个，分别以数字缀与其后署名。Samd1和5可以受bmp家族的特异激活，samd2和3则胃activn和TFG-家族的成所激活。一旦这些成员被激活后，他们便和samd形成复合体进入细胞核，激活特定的基因的转录，在脊椎的胚胎左右的极性的建立过程中的nadol就是通过这条通路来行使功能的
JAK-STAT通路
发育过程中所采用的另一条比较重要的通路就是JAK-STAT通路。这条通路的名称结合了受体相连的JAK酪氨酸激酶磷酸化，其中包括FGF的酪氨酸激酶受体和JAK家族的酪氨酸激酶。JAK-STAT通路在血细胞的分化和奶中酪氨酸蛋白的合成过程，内分泌因子催乳素和其它受体的膜外部分结合，从而使这一受体与另一受体的形成二聚体，受体的细胞质部分各结合一个JAK蛋白激酶， JAK蛋白激酶的结合可以在多个位置磷酸化受体，从而使受体激活具有了蛋白激酶的活性。因而JAK激酶的作用是没有活性受体蛋白转化成为具有活性的受体酪氨酸蛋白激酶，激活的受体又磷酸化了STAT蛋白从而使他们形成二聚体，冰从细胞质转入细胞核中，这些转录因子可以和特异的DNA序列结合，这里它们所结合的是酪氨酸蛋白基因启动子的上游调节区并激活该基因的转录。
STAT通路对于调节婴儿骨骼的生长非常重要。一种骨骼发育遗传性疾病就是由于STAT的通路提前激活引起的，这种骨骼不能正常发育的疾病会引起严重的侏儒症，是一种致死的发育不良的÷症。检查骨骼的发育发现，病人的肋骨和生长板提前成熟，不能进行正常的生长。短肢的新生儿由于肋骨发育缺陷不能支持呼吸而很快死亡，遗传学的研究证明，这一疾病是由于FGF受体（FGFR3）的突变引起，这种蛋白表达于长骨生长板的软骨前提细胞，正常情况下FGFR3的激活依赖于FGF配基的结合，并发出信号使这些细胞发育成软骨，这些信号的中介者便是STAT1d蛋白，它接受FGFR3的磷酸化后转为到细胞核，在细胞核里STST1激活一些抑制细胞周期的抑制基因如p21蛋白FGFR3的突变是一种功能性获得突变，导致FGFR3的持续激活而不需要FGF的结合，这种突变导致软骨细胞不能增值，骨骼的发育失败。
Wnt通路
Wnt通路在进化上相当保守，发育程序中普遍采用这种途径，wnt旁分泌蛋白家族是通过七次跨膜蛋白受体Frizzled家族结合完成信号细胞转导的，再大躲硕情况下wnt和Frizzled导致dishevele d的激活的直接生化事件是抑制了糖原合成激酶的活性。激活状态的糖原合成激酶－3可以导致转录因子-catenin 不能够和APC蛋白分离。d-catenin 于APC的结合会导致蛋白对其的降解作用。而在wnt和受体isheveled结合后，-catenin则和APC分离，从细胞质中转为到细胞核中，在那里-catenin和LEF\TCF结合形成复合体，这一复合体在激活特定的基因，行使转录因子的功能
近年来研究表命上面的通路并不是wnt的唯一通路。Wnt可以通过G蛋白通路激活PKC。同时，wnt通路中的gsk除了参与该细胞的信号细胞转导，同时也是糖代谢的一步分，而且APC还是抑癌蛋白的，编码它的基因的突变回导致-catenin不能降解，从而始终滞留在细胞呵里持续激活与细胞相关的基因，导致多种癌变的发生。这些说明，生物体的不同信息路径之间可以共享信息的传递，并向户的交谈。Wnt信号通路所反应的机制就是通过抑制一个信号的通路的抑制剂是通路开放，这种情形还会在hedgehog的信号转导中用到
hedgehog通路
前面我们已经介绍了hedgehog的家族成员hedgehog的家族成员。Hedgehog和受体patched结合。从而解除了patched对与其结合的信号转导者smoothened下游的蛋白因子Ci与与细胞的骨架的微管结合。与细胞骨架结合时，ci可以被裂成两部分。一部分进入细胞核充当转录抑制因子，和某些基因的启动子或增强子结合，抑制和这一通路相关基因的表达。一旦Hedgehog与Patched结合，Smoothened的抑制被解除。活化的Smoothened可以将Ci从细胞骨架的微管结构种释放出来，从而防止Ci被裂解，全长的Ci可以进入细胞核充当转录激活因子，激活在通路开放之前受其抑制的基因。
Hedghog通路对于脊椎动物的神经分化和肢芽的发育都非常重要。Shh基因突变的纯合小鼠有严重的肢芽缺陷和独眼表型（只有一只眼睛长在前额上）。脊椎动物Ci的同源蛋白是Gli。Gli在小鼠一共有三个，分别为Gli1、Gli2和Gli3。人的Gli3基因的截短突变会导致Grieg脑－并指综合症，这种病人的前额高突，并出现多指的现象。另外一种病人GLI3的激活区被删除，而与DNA结合的区域得到了保留，这种病人的GLI3蛋白只能充当基因转录的抑制因子，这样的蛋白质见于Pallister-Hall综合症病人。实际上，这是一种致死性的突变，出生后的婴儿不仅有额外的手指，而且垂体、下丘脑、**和肾脏的发育都有缺陷。相反，如果Hedgehog通路被过分的激活，则会导致癌症的发生；Patched的突变会引发Smoothened的持续激活，在机体组织种这种激活会导致表皮基底膜细胞肿瘤的形成。遗传性的Patched突变会导致发育的并指，面部骨骼和肋骨发育异常及多种基底层细胞瘤。
  Hedgehog通路一个重要的特点是对胆固醇的需要。Shh的完整蛋白并不能作为信号分子，只有当其裂解后，N－端的多肽才具有信号转导的功能。这一蛋白的加工过程需要有胆固醇的参与，蛋白的胆固醇化是Shh裂解的必要条件。同时Patched和Shh的N－端多肽的结合似乎也需要有胆固醇的参与。直到最近的研究发现，人类独眼病人可以
由编码Shh基因的突变引起，也可以由胆固醇合成酶的突变引起。环境中的致畸因素也可以导致独眼的形成，例如羊误食一种阻断胆固醇很长的毒草会导致怀孕后出生的羊羔产生独眼症状。

剡*

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