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[风湿] 风湿病用药浅析

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发表于 2007-6-22 18:14 | 显示全部楼层 |阅读模式

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风湿病用药浅析

风湿病治疗药物的分类
•非甾体类抗炎药(NSAIDs)
–「无选择性 COX-2 抑制剂」
•包括:阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、布洛芬、双氯芬酸等
–「选择性 COX-2 抑制剂」
•2 至 100 倍 COX-2 选择性
•在较高剂量会出现抑制COX-1 诱发之毒性
•包括:舒林酸、尼美舒利、美洛昔康
–「特异性 COX-2 抑制剂」
•>100 倍COX-2 选择性
•在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1
•包括:塞来昔布、罗非昔布
•改善病情的抗风湿药(DM**s)
–「细胞毒药物」
•甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤、来氟米特(LEF)、环磷酰胺(CTX),苯丁酸氮芥
–「抗疟药」•氯喹、羟氯喹(HCQ)
–「其他」•柳氮磺胺吡啶(SSZ)、金制剂、青霉胺、环孢素A、反应停
•糖皮质激素
•**
•甲基强的松
•生物制剂
–「TNF-α拮抗剂」
• Etanercept、Infliximab、Humira
–「 IL-1拮抗剂」
•Anakinra

风湿病用药原则
•最理想的药物应是:疗效好、毒性低、价格廉
•风湿病的用药原则就是在有效性、安全性之间进行权衡•根据毒性大小可将DM**s分为较安全、毒性一般、毒性较大三类:•较安全
–金诺芬、羟氯喹、美满霉素、柳氮磺胺吡啶
•毒性一般
–硫唑嘌呤、青霉胺、甲氨蝶呤、来氟米特
•毒性较大
–环孢霉素、环磷酰胺
•抗风湿药的疗效与毒性几乎是相当的
–疗效好的毒性大
–毒性小的疗效差
•根据病情权衡用药
–危及生命时可选用毒性较大但疗效好的药
–病情轻-中度时可选用毒性较小的药
•“二线”药物的使用时机
–早期使用DM**s
–使用DM**s前应进行评估:疾病活动性、预后、基础状况
•糖皮质激素的应用
–小剂量强的松(≤10mg)可用于活动性RA1–对于重症风湿病,如SLE、系统性血管炎等,首选中-大剂量强的松
–病情严重、危及生命时可与甲基强的松冲击
•联合用药
–少数轻症单用可能有效,但多数需联合使用两种以上DM**s
–DM**s联合应用的疗效显著1
•国外比较MTX-SSZ-HCQ、SSZ-HCQ及单用MTX的随机大样本研究表明,三联疗效优于二联,二联又优于单用
•联合治疗组不良反应无明显增加


风湿病治疗药物常见不良反应
•胃肠道反应
–轻:恶心、呕吐、腹泻等
–重:溃疡、出血、穿孔
•血液系统反应
–贫血、凝血障碍、白细胞减少、骨髓抑制
•肝毒性
–转氨酶升高
–黄疸、急性肝功能衰竭
•肾毒性
–轻:水钠潴留、高血钾
–重:急性肾脏功能不全、间质性肾炎及肾坏死
•生殖毒性
–男:**数量减少、质量下降
–女:月经紊乱、闭经
•过敏反应
–瘙痒、皮疹

发生NSAIDs相关性胃、十二指肠溃疡的危险因素
•高龄:年龄>75岁
•溃疡病史
•与皮质醇或抗凝剂同时使用
•大剂量的NSAIDs
•多种NSAIDs同时使用
•有严重的潜在性疾病
NSAIDs相关性胃、十二指肠溃疡的预防
•用低剂量强的松代替NSAIDs
•应用非乙酰化**
•用高度选择性COX-2抑制剂
•与胃粘膜保护剂联合应用
–大剂量H2受体阻断剂
–氢-泵抑制剂
–前列腺素类似物

风湿病药物的肝毒性
•常见(1-10%)
–NSAIDs:尼美舒利、双氯芬酸、对乙酰胺基酚
–DM**s:甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺、环孢霉素
•少见(0.1-1%)
–柳氮磺胺吡啶
•罕见(<0.1%)
–抗疟药

肝毒性的预防
•原有肝功异常或有乙型或丙型肝炎病毒感染的证据时,避免使用易发生肝损害的药物
•避免与其他有明确肝毒性的药物合用
•用药过程中注意监测肝功:
–AST或ALT有轻度的异常(<2倍正常值),2~4周内复查;
–中度异常(>2 但<3倍),应密切监测,每2~4周复查一次肝功,且有必要减少药物剂量
–如AST或ALT持续异常(>2或3 倍),应停用

风湿病药物的肾毒性
•一般抗风湿药肾毒性较小
•最常见引起肾毒性的抗风湿药为环孢素A,其发生率为70-100%
•原有肾功不全时,应酌情减量,以免毒性增加

风湿病药物的卵巢毒性
•常见
–环磷酰胺:卵巢功能衰竭发生率13~71%,常可引起女性不逆性闭经
–雷公藤、火把花根:80例接受雷公藤治疗的SLE患者,半年内发生月经紊乱27例(33.8%),其中闭经者15例(18.8%)。停药后60%可恢复月经
•可能
–甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶
卵巢功能衰竭对病人的影响
•药物引起卵巢功能衰竭,对控制红斑狼疮的病情有积极影响
–54例接受CTX治疗的SLE患者5年随访研究显示, POF组与未发生闭经组比较,疾病活动性显著下降(P=0.01)
•无证据提示药物性卵巢功能衰竭,对其他风湿病有积极的影响
•青春一去不复返
•器质性病变
–骨质疏松:一项对73例绝经前乳癌患者接受CTX、MTX、5-FU联合治疗5年随访研究结果显示,BMD的改变与卵巢功能密切相关。5年后腰椎BMD在未闭经组为-1.3%,而在闭经组为-10.4%,股骨颈为-0.3%和-5.8%。
–动脉硬化
–心脑血管病变
风湿病药物对男性生育能力的影响•肯定
–柳氮磺胺吡啶
•Levi等1979年报道了4例因炎症性肠病(IBD)使用SASP者出现**减少及不育,停用SASP后**质量迅速恢复1
•Pholpramool等的研究显示SASP对雄性大鼠**质量的影响呈剂量依赖性2–雷公藤
•多个研究表明雷公藤多甙及TW19、内酯酮等单体均对实验动物**质量有显著影响3,4,5
•停用雷公藤4-6月以上,男性**质量明显改善6•可能
–环磷酰胺、美满霉素
–甲氨蝶呤、来氟米特、环孢霉素
生殖毒性的预防
•避免使用
–治疗绝经期以前的类风湿关节炎,应多考虑用甲氨蝶呤,慎用环磷酰胺和雷公藤制剂
–未婚或未育男性避免使用柳氮磺胺吡啶、雷公藤等•控制用量
–环磷酰胺的生殖毒性与累积剂量有关,SLE、系统性血管炎等须用CTX的患者应严格控制累积用量
•卵巢功能的保护
–抑制排卵:口服避孕药、**释放激素拮抗剂
•生育前停药
–DM**s应至少在生育前半年停用
–对疑有生殖毒性的药物,应加用促使排泄的药物,如活性炭、消胆胺

抗疟药的眼毒性
•可逆性
–角膜沉积物:最为常见,有剂量依赖性,常无临床症状
–中央凹反射缺失:早期可逆性黄斑区病变
–调节反射障碍:偶见,需暂时减量
•不可逆性
–视网膜病变:最严重的眼部病变,早期表现为对红色不敏感,逐渐导致视力下降,甚至失明
•氯喹的眼毒性发生率较高
•Morsman等回顾了五项研究超过1500名接受羟氯喹长期治疗的患者,仅5例发生眼毒性,羟氯喹剂量在6.5mg/Kg•d以下时,无一例发生眼毒性
眼毒性的预防
•严格控制用量
–羟氯喹用量在6.5mg/Kg•d(400mg/日)以下眼毒性发生率极低
–氯喹剂量控制在250mg/日
•定期进行眼科检查
–基础评估
•肝、肾功能
•视力缺损
•近距视敏度
–随访评估
•视觉障碍:每次就诊
•视敏度:每年一次

特殊人群用药注意事项
儿童用药特点
•NSAIDs
–目前获美国FDA批准可用于儿童的NSAIDs包括:萘普生、布洛芬、托美汀
–选择性COX-2抑制剂有较小的副反应,有望用于对上述NSAIDs有反应的儿童
•DM**s
–虽然DM**s均有较大的毒性,但似乎儿童对其耐受性较好
–MTX的代谢较快,儿童多能耐受,显著的肝毒性罕见
–CTX对未进入青春期的儿童无生殖毒性
•糖皮质激素
–多用于儿童SLE、血管炎或系统型JRA
–糖皮质激素可影响儿童的生长发育, 不宜长期使用
•生物制剂
–Etanercept被美国FDA批准用于多一种或多种DM**s失效的中-重度多关节炎型JRA

妊娠、哺乳期妇女用特点•妊娠期
–大部分抗风湿药均有不同程度地致畸性
–在妊娠前及后三个月,药物致畸的风险性最高1–妊娠前停药6月-1年,或使用活性炭、消胆胺等
–治疗期间发现妊娠者,应中止妊娠
•哺乳期
–大部分的药物可通过乳汁分泌,可能影响婴儿内脏功能及生长发育
–在中止哺乳和中止用药间权衡

风湿病药物的致畸性
•NSAIDs
–瑞典一项对2557个其母亲妊娠早期服用过NSAIDs的婴儿调查研究显示,致畸危险性为1.04
–NSAIDs所致先天性心血管畸形无药物特异性
–唇/腭裂与布洛芬有较强的相关性
–小剂量阿司匹林是比较安全的
•DM**s
–可能:应在妊娠前停药
•环磷酰胺(16-22%) 、甲氨蝶呤、青霉胺(5%)、硫唑嘌呤、来氟米特
–罕见:权衡
•柳氮磺胺吡啶、金制剂、抗疟药
•糖皮质激素
–糖皮质激素在妊娠期的使用频率较高
–动物实验显示小剂量糖皮质激素可导致胎儿体重下降,但无先天性畸形
–大剂量糖皮质激素可导致实验兔腭裂畸形

老年人用药特点
•一般情况下无需调整用药量
•老年人常患有高血压、糖尿病等基础疾病,使用药副反应增加
•老年人由于代谢功能下降,药物清除率降低,常可使血药浓度深高,毒性增加

风湿病的中医药治疗
中成药
•正清风痛灵
–青风藤制剂,经国内多中心、双盲、双模拟对照研究,证实其疗效与甲氨喋呤相当。主要副反应为皮疹、白细胞减少
•雷公藤
–有较好的抗炎、镇痛及免疫调节作用,作用比较迅速,最快7天起效。主要副反应有:胃肠道反应、骨髓受抑、皮疹、口炎、色素沉着及生殖系统影响
•帕夫林
–主要成分为白芍总甙,有免疫调节作用
风湿病中医辨证分型
•风寒痹阻证:主症:肢体关节冷痛,屈伸不利,痛无定处。次症:1、恶风畏寒,四末不温;2、遇寒痛剧,得热痛减。舌脉:舌质淡红,舌苔薄白,脉浮或弦紧或弦缓。
•治疗方法:祛风散寒,温经通络
•方剂:防风汤或乌头汤
•风湿痹阻证:主症:肢体关节肌肉疼痛,重着,痛处游走不定;肢体关节肌肉疼痛,肿胀,屈伸不利,恶风。次症:发热,或头痛,或汗出;肌肤麻木不仁;身微肿,或小便不利。 舌脉:舌质淡红,或薄腻,或濡缓。
•治疗方法:祛风除湿,通络止痛
•代表方剂:羌活胜湿汤或蠲痹汤
•寒湿痹阻证:主症:肢体关节冷痛,重着。次症:痛有定处,昼轻夜重;常于天寒雨湿季节发作,得热痛减,遇寒则增。舌脉:舌质胖淡,舌苔白腻,脉弦紧,弦缓或沉紧。
•治疗方法:温经散寒,祛湿通络。
•代表方剂:附子汤或乌头汤
•湿热痹阻证:主症:关节或肌肉局部红肿,灼热,疼痛,有重着感。次症:发热,口渴不欲饮 步履艰难,尿黄,烦闷不安。舌脉:舌质红,苔黄腻,脉濡数或滑数。
•治疗方法:清热除湿,宣痹通络。
•代表方剂:白虎加苍术汤或二妙散加味
•痰瘀痹阻证:主症:肢体肌肉关节刺痛,固定不移;关节疼痛,肌肤局部紫黯,肿胀,按之稍硬,肢体顽麻或重着。次症:关节疼痛僵硬变形,屈伸不利,有硬结、瘀斑,面色黯,眼睑浮肿,或胸闷痰多。舌脉:舌质紫暗或瘀斑,舌苔白腻,脉象弦涩。
•治疗方法:活血化瘀,化痰通络。
•代表方剂:阳和汤或身痛逐瘀汤
•肝肾两虚证:主症:关节烦疼或骨蒸潮热;筋脉拘急,腰膝酸软,夜重日轻。次症:头晕目眩,形体消瘦,咽干耳鸣,失眠盗汗,关节屈伸不利,关节变形,精神不振,男子遗精,女子月经量少。
•治疗方法:滋补肝肾,强壮筋骨。
•代表方剂:大造丸或左归丸
中药成方制剂中风湿病相关方剂数据库的建立与处方分析
研究方法
•        数据来源:中华人民共和国卫计委《药品标准•中药成方制剂》第1册至第20册中近4000个中成药处方
•        软件:微软公司Microsoft Access数据库软件
•        以全文检索方式筛选出涉及“风湿”和“痹”的处方共364个,建立了中药成方制剂中风湿病相关方剂子数据库
单味药用药情况
•        共364个风湿病成药处方
•        共用药1043味
•        重复使用10次以上的药物共106味
•        单味药使用频率排在前10位的药物依次是:当归、川芎、牛膝、川乌、红花、独活、防风、甘草、桂枝、羌活

364个风湿病成药中单味药用药前50位频次统计表
药物        用次        频率                药物        用次        频率                药物        用次        频率
当归        146        40.1                木瓜        61        16.8                陈皮        36        9.9
川芎        95        26.1                麻黄        61        16.8                丁香        36        9.9
牛膝        93        25.5                冰片        60        16.5                白芍        35        9.6
川乌        93        25.5                樟脑        56        15.4                骨碎补        35        9.6
红花        86        23.6                秦艽        52        14.3                麝香        33        9.1
独活        84        23.1                细辛        51        14.0                黄芪        33        9.1
防风        82        22.5                杜仲        51        14.0                三七        31        8.5
甘草        82        22.5                肉桂        48        13.2                党参        28        7.7
桂枝        74        20.3                白术        47        12.9                大黄        28        7.7
羌活        73        20.0                续断        46        12.6                鸡血藤        26        7.1
白芷        69        19.0                苍术        44        12.0                防己        26        7.1
草乌        68        18.7                附子        44        12.0                地龙        26        7.1
乳香        68        18.7                茯苓        43        11.8                干姜        25        6.9
地黄        66        18.1                木香        42        11.5                天麻        25        6.9
威灵仙        65        17.9                水杨酸甲酯        40        11.0                枸杞        24        6.6
薄荷        62        17.0                五加皮        39        10.7                血竭        24        6.6
没药        62        17.0                赤芍        36        9.9                               

用药特点分析
•        中医治疗风湿病是一种病因治疗法,治则以针对病因为主,如祛风、除湿、散寒等
•        “活血化瘀”在风湿病的治疗中得到了较为广泛地应用,占21.7%
•        主张扶正祛邪,扶正以补肾、肝、心、脾及强筋壮骨为主。其中又以补肾为重点
•        单味药使用频率最高的是当归
•        当归素有“药王”之称,《本草纲目》说其:“治头痛,心腹诸痛,润肠胃筋骨皮肤。治痈疽,排脓止痛,和血止血。”
•        现代药理研究显示当归在增强免疫及抗炎等方面有显著的作用。当归通过上述药理作用,一方面可抗炎抗风湿,另一方面可减轻因免疫抑制剂引起的骨髓造血功能抑制,故能在治疗风湿病的中成药中得到广泛地应用

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谢谢,好东西
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发表于 2008-7-25 21:49 | 显示全部楼层
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