乳腺癌放射治疗进展

一*刀

乳腺癌放射治疗进展

作者：于金明 李建彬 转自：第三届中国肿瘤学术大会

放射治疗是乳腺癌治疗的主要治疗选择之一，近几年学者们在乳腺癌放射治疗方面做了许多工
作，如照射靶区的选择、剂量分割模式的探讨、适形调强放疗的应用、放化疗顺序的优化等。
一、
乳腺癌保留**术后放射治疗
1．
乳腺导管原位癌的放射治疗
随着对危险人群普查策略的推广应用，临床确诊的乳腺癌中 DCIS所占比例明显增加。DCIS的治疗选择尚不统一，目前的主要选择方式包括**切除、局部肿瘤切除加放射治疗和单纯局部肿瘤切除。长期以来**切除一直是DCIS治疗的常规选择，但随着保留**治疗作为早期浸润性乳腺癌常规治疗选择被广泛认可，局部肿瘤切除加放射治疗的治疗模式也被引用于DCIS的治疗。虽然没有随机分组对比研究的结果，但多数回顾性分析显示局部肿瘤切除加放射治疗DCIS与全**切除治疗的局部肿瘤控制率及长期生存率基本相同，如Solin 等回顾性分析了来自欧洲和美国的10个研究机构接受保留**治疗的268例DCIS病例，其15年局部肿瘤复发率和生存率分别为15%、96%。DCIS保留**治疗后的局部肿瘤复发率为7%~19%，这一结果是可以接受的。因此，DCIS的治疗现多倾向于选择局部肿瘤切除加放射治疗，全**切除治疗已逐步被放弃。放射治疗可以明显降低DCIS保留**治疗患者的局部肿瘤复发率。Julien等对1010例DCIS进行局部肿瘤切除加放射治疗和单纯局部肿瘤切除的随机分组研究，放疗组术后全乳照射50Gy，单纯肿瘤切除组术后不接受任何其他治疗，放疗组和单纯手术组的局部肿瘤复发率分别为10.6%和16.6%，放疗组复发病例中浸润性癌的发生率也明显降低。Fisher等对818例DCIS进行前瞻性随机分组研究，随访90个月，单纯肿瘤切除组和手术组非浸润性癌的发生率分别为13.4%和3.9%，放疗组明显低于单纯肿瘤切除组（P＝0.007），两组浸润性癌的发生率分别为13.4%和8.2%，放疗组明显低于单纯肿瘤切除组（P＜0.0001）。总结上述两个随机分组研究结果认为，保留乳腺治疗可以作为DCIS的一种治疗模式，而且可能成为将来的主流模式。对多数选择保留**治疗的DCIS病例，局部肿瘤切除术后放射治疗是必要的，但探讨不需要放疗的病例所具备的临床生物学特性似乎更为重要，如雌激素受体阳性者，三苯氧胺治疗能否代替放射治疗。
2．I、II期乳腺癌保留**术后放射治疗
保留**治疗已经成为欧美国家I、II期乳腺癌的标准治疗选择，而且这种治疗选择在国内也逐步被接受，有望很快成为我国早期乳腺癌标准治疗选择。虽然多数学者认为术后放疗应该作为I、II期乳腺癌患者保留**治疗的常规选择，但如同上述的DCIS保留**治疗，可能有一部分患者可以免去术后放疗，因此，探讨究竟那些患者不需要放疗是目前正在努力的一个方向。Schnitt等对单纯保留**手术而不给予放射治疗的可行性进行了前瞻性研究，入组病例的原发肿瘤≤2cm、切缘阴性、腋窝淋巴结阴性、无淋巴管浸润、无广泛的导管内成分，随访66个月，局部肿瘤复发率为20%，认为此结果是不可接受的。Fodor 等对4组随机分组研究结果进行荟萃分析发现，单纯保留**手术而不给予放疗者的局部肿瘤复发率明显高于放疗者。目前多数学者主张对所有接受保留**治疗的I、II期乳腺癌患者给予术后放疗，但探讨单纯保留**手术治疗可行性的研究还应该提倡。在I、II 期乳腺癌保留**术后放疗中，瘤床追加照射的取舍也存在争议。通过文献复习可以发现，多数随机分组研究结果支持全乳照射后给予瘤床追加野照射。Romestaing 等对1024例I、II期乳腺癌进行了随机分组研究，以对比瘤床追加放疗对局部肿瘤控制的影响，随访5年，接受瘤床追加照射10Gy者的局部肿瘤复发率为3.6%，而未给予瘤床追加野照射者为4.5%，两者有明显的差别（P<0.05）。靶区的确定是瘤床追加照射技术的关键，手术时术腔放置银夹是十分重要的。
2．
保留乳腺治疗靶区的选择
大量的研究已经证明，保留**术后放射治疗的病人，其44%~85%的局部复发发生在原发肿瘤瘤床及其临近的部位，只有0.6%~5.8%发生于乳腺内的其他部位；而对于未行术后放射治疗的病人，67%~86%的局部复发发生在原发肿瘤瘤床及其临近的部位，只有2.9%~5.0%发生于其他部位。也就是说，无论术后放射治疗如否，保留**术后局部复发大多数发生在**肿瘤的瘤床及其周围，乳腺内其他部位的局部复发仅约占3%。这促使一些学者对乳腺癌保留**术后病例放弃全乳放疗而仅行瘤床放疗，这样可以为那些无法耐受5～7周常规放疗者以保留**治疗的机会，而且瘤床放疗可以在较短的时间内给予瘤床以较高的照射剂量。Baglan等对37例I、II期乳腺癌患者进行局部肿瘤切除术后单纯瘤床高剂量率192Ir插植放疗，每次8Gy，4d给予最小剂量32Gy，随访3年，局部肿瘤复发率2.6%，美容效果优良率达到100%。由此可见，单纯瘤床插植放疗是可行的，局部肿瘤复发率和美容效果均可接受，而且可以减少或避免正常肺组织和心脏的照射剂量，但其靶区必须精确确定，而且其适应征及剂量分割有待于进一步探讨。近几年发展的单纯瘤床照射技术包括术中放疗、气囊导管后装治疗和调强放疗（intensity-modulated radiotherapy, IMRT），它们对局部肿瘤的控制、正常组织并发症概率（normal tissue complication probability, NTCP）的影响有待于研究结果的支持。上述部分**照射（partial breast irradiation, PBI）实际上是通过加速分割的方式在短时间内给予部分**较高剂量的照射，因此，也称为加速部分**照射（accelerated partial breast irradiation, APBI）。学者们希望通过APBI的推广应用以促进医生和患者对保留乳腺治疗方式的认可。
二、哨位淋巴结活检与区域淋巴结照射
研究发现，**特定区域的淋巴引流首先到达与之相对应的特定淋巴结，即哨位淋巴结（sentinel lymph node, SLN）。SLN预测乳腺癌区域淋巴结转移状态的准确率可以达到97%左右，对原发肿瘤较小者，SLN经常是惟一受累的淋巴结，因此，对临床检查腋窝淋巴结阴性者，哨位淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy, SLNB）有取代腋窝淋巴结清扫的倾向。这种腋窝淋巴结外科处置方式的变化为放疗医生提出了新的课题，即如何依据SLNB的结果确定腋窝放射治疗的取舍。对SLNB阳性者，腋窝淋巴结的进一步处理策略可以有3种选择，即腋窝淋巴结清扫、腋窝淋巴结照射或不予处置。主张腋窝淋巴结清扫的理由是：一方面，目前的乳腺癌术后放化疗指征都是依据腋窝淋巴结清扫确定的；另一方面，SLNB还需要不断完善并积累更多的经验。主张不予处置的理由是，临床研究发现约60%的1～3个哨位淋巴结阳性者完成腋窝淋巴结清扫后并没有发现更多的淋巴结转移。主张腋窝淋巴结照射的理由是，腋窝照射与腋窝清扫对淋巴结复发的控制率是相同的而且放疗者上臂水肿的发生率低，约40%SLNB阳性者存在非哨位淋巴结的转移。目前，主张对SLNB阳性者给予进一步的腋窝淋巴结清扫者仍然占多数，放弃淋巴结清扫的可行性有待于进一步的随机分组研究证实；但对因各种原因SLNB后未行腋窝淋巴结清扫者，建议给予放射治疗，因为放射治疗者腋窝复发率明显低于未行放疗者。Chua等报道临床检查区域淋巴结阴性的早期乳腺癌，腋窝清扫与单纯放疗对腋窝淋巴结复发的影响是相同的；但某些研究结果却显示接受腋窝清扫者的腋窝复发率明显高于单纯腋窝放疗者。对经免疫组化检查或RT-PCR检查SLNB阴性者，应该视同于腋窝淋巴结清扫阴性者而免于放疗。
三、乳腺癌适形调强放疗适形
调强放疗是肿瘤精确放疗的重要组成部分，它可以通过现代医用直线加速器借助于多叶光栅和三维放射治疗计划系统实现照射野形状的适形、高剂量区剂量分布的适形和照射靶区内剂量强度分布的均匀，可以在改善乳腺靶区内剂量均匀性的同时进一步减少肺脏和心脏的照射容积和照射剂量，并能够实现乳腺、瘤床及区域淋巴结的一体化照射，如同时补量照射（simultaneous integrated boost,SIB）等，避免了常规照射技术中可能存在的照射野交界处或靶区内的剂量冷、热点。因此，乳腺癌适形调强放疗会得到较快的推广应用。乳腺癌调强放疗模式包括常规分割序惯调强放疗、SIB调强放疗和象限调强放疗。常规分割序惯调强放疗指在全乳调强放疗结束后重新规划进行瘤床追加野的调强放疗，SIB调强放疗是指全乳调强放疗的同时实现瘤床加量调强放疗，象限调强放疗则放弃全乳照射而仅以瘤床作为靶区进行调强放疗。常规分割序惯调强放疗是指，剂量分割的方式始总是常规分割，而且前后都是但靶区照射，即先进行全**靶区的调强放疗，待其结束后再进行瘤床所在象限靶区调强放疗，照射剂量分割为1.8~2Gy/次，5次/周。这种调强放疗的优点是，相对而言出现急性或晚期乳腺放射反应的几率可能会少，其缺点是瘤床周围正常乳腺组织可能出现剂量重叠，所用时间较长，而且剂量分布无法进行同步评价。SIB调强放疗则需同时规划两个靶区，即全**和瘤床，在照射全**的同时完成对瘤床的追加剂量照射，这种调强放疗的方式对全乳靶区属常规剂量分割—1.8Gy/次，对瘤床靶区则属于加速分割放疗—2.4Gy/次。SIB调强放疗的优点是，可以对两个靶区进行同步调强，可以同步进行剂量分布的优化和评价，所用时间短；其缺点是，瘤床靶区的单次照射剂量大，有加重瘤床靶区所在乳腺组织急性或晚期放射反应的潜在危险，而且就目前的调强放疗技术而言，瘤床靶区周围的高剂量区与临床靶区的适形度不十分理想。但随着调强放疗技术的提高，SIB剂量分布的适形度会得到明显的改善。象限调强放疗的模式是放弃全乳腺靶区照射单纯对瘤床靶区进行照射，其剂量分割方式主要为加速超分割，2.3Gy/次，2次/天，总剂量46Gy。象限调强放疗借鉴了乳腺插植放疗的经验，在10天内即可以完成全部疗程，而且由于靶区只是全乳腺的一部分，设野不受胸壁曲度的影响，肺组织受照剂量很少。象限调强放疗的依据是保留**术后传统技术放疗后长期观察的结果显示肿瘤复发的主体部位是原发肿瘤所在象限。乳腺癌保留**术后调强放疗的实现方式为静态调强。静态调强的优化过程主要是对射野参数的调整过程。首先选择剂量归一点（dose normalized point，DNP）。多数人主张将DNP选在沿内侧野和外侧野后界垂直分割线上肺与胸壁交界面处，而且有的作者更具体地指出将DNP放在切线野底边前1.5cm处，也有人主张DNP放在垂直分割线的任一点上，也有人主张将DNP放在靠近**的某一点上。文献报道证明，中轴面上肺与胸壁交界处这一点的剂量最接近于PTV的最小剂量。但如果考虑到组织密度校正，将DNP选在胸壁与肺组织的交界处则并不可取，因为这种选择会增加乳腺靶区内剂量计算的困难。对没有经验的物理师或开展工作的初期可以除了选择DNP之外在靶区的边缘任意选择几个点作为剂量参照点以便调整照射的权重（weight of beams）。靶区的BEV视野观被用来确定内外切线野，包括射野等中心的设置、射野的大小与方向、机架角（gantry angle）与机头角（collimator angle）。等中心的位置一般放在乳腺的中央部，但如果使用半束照射，则选在内侧野和外侧野后界中点处，但IMRT计划制定的实际操作中，我们很少使用半束。射野的大小确定依据是包括某一特定剂量体积所需野的大小外加考虑半影和摆位误差以及不同能量散射达到PTV最小剂量要求所需要的开野（aperture）大小。单纯全乳调强切线照射时，在上、下、后各个方向aperture均为5mm，而aperture 的前向大小则需20mm，主要担心呼吸运动导致乳腺前向运动而导致乳腺靶区的漏照。射野方向的确定需要兼顾靶区包容、心脏受照容积、肺脏受照容积、与锁骨上野的邻接等各个因素。如在单纯全乳调强照射时，计划者可以先确定好等中心的位置，然后旋转机架直到在BEV平面上PTV的投影最小，此时的机架角可以作为内切线野的机架角，外切线野的机架角与内切线野的机架角是相对应的，即两野的后界是共面的。射野的权重对不同的调强放疗方式其处置方式也不同。单靶区全乳调强放疗时先用两个占全部剂量权重80%~90%的内外MLC切线野，再用MLC切线子野修正100%-120%剂量曲线所包括的靶区容积。上述基本也设置完成后再通过整体调整各野的权重以及野中子野的个数进行人工优化或用逆向计划模式进行优化，在保证乳腺靶区剂量分布均匀的同时必须尽量减少心脏和肺脏的照射容积和照射剂量。一般每侧需要2-4个MLC子野，最多6个，两侧共6-8个。对由于胸廓形状、乳腺条件或其他原因导致主导MLC开野（MLC open fields）包括肺容积较大的病人，建议给予肺挡MLC子野（lung-block MLC segments），可以进一步减少肺组织的受照剂量。SIB调强放疗射野的优化更为复杂，除了单靶区全乳调强放疗所要求的射野条件和参数外还必须保证瘤床靶区与全乳靶区之间的剂量梯度。象限调强放疗射野相对简单，但必须是非共面的，一般设4~6个非共面野，然后依据靶区内剂量分布调整每个野内的子野数目及其特性进行调整。
四、根治术后放射治疗
对于乳腺癌根治术后病人,应根据原发肿瘤和区域淋巴结情况决定是否行胸壁和区域淋巴引流区照射。根治术后局部和区域失败的最常见部位是胸壁和锁骨上区，因此，这两个区域也是术后放射治疗所考虑的两个主要照射靶区。术后放疗可以降低胸壁和锁骨上区复发率，而且多数近期的研究结果认为，术后放疗也可以提高病人生存率[12]。胸壁照射可以明显降低局部肿瘤复发率，这一点是比较公认的，但急性放射反应和晚期放射并发症也不容忽视，因此，应该严格掌握胸壁照射的指征。一般认为，具备下述条件之一者应给予胸壁照射：①肉眼或镜下肿瘤残存；②腋淋巴结转移≥4个；③T3期肿瘤伴腋淋巴结转移或血管/淋巴管癌检；④病灶数≥2个而且不在同一象限[12]。胸壁照射技术的选择可以参照下述原则：①X线切线照射主要用于行改良根治术者，用4-6MV X线加适当角度楔形板和表面填充物;②电子线照射多用于根治术后者，根据胸壁厚度选择适当能量的电子线,表面加适当厚度填充物;③X线或电子线调强放疗是胸壁放疗较为理想的选择；④常规剂量分割，总照射剂量45-50Gy。锁骨上区是继胸壁之后位居第二的乳腺癌根治术后常见复发部位，Katz等报道锁骨上区复发占全部复发部位的41%，我院2396例病例资料分析也显示锁骨上区较高的转移率和复发率。锁骨上区照射指征选择一般参照下述原则：①腋顶淋巴结转移者；②内乳淋巴结转移者；③腋窝淋巴结转移未清扫腋顶者；④不在同一腋水平的腋窝淋巴结转移≥4个。锁骨上区照射一般选择60Co γ射线或4-6MV X线与12MeV电子线混合照射，并采用乳腺托架和半束照射技术，常规分割，总照射剂量45-50Gy。内乳区和腋窝区照射必须慎重考虑，因为乳腺癌根治术后这两个区域复发率相对较低，而且这两个区域照射容易引发放射性心脏损伤或上臂水肿，影响病人的生存率或降低病人的生存质量。内乳区照射的指征选择可以参照下述原则并严格掌握：①腋淋巴结转移≥4个；②广泛的血管淋巴管癌栓；③肿瘤穿破淋巴结包膜。如果不具备上述指征，尽管肿瘤位于内象限也不予以照射。内乳区照射的范围一般包括1-3肋间，上界为胸廓入口，外界为胸骨中线旁开5cm。一般选择4-6MV X线与12MeV电子线适当比例混合照射，常规分割，总剂量45-50Gy。腋窝区照射的指征选择为：①腋淋巴结转移≥4个，而且在≥2个水平；②腋淋巴结转移≥10个或腋淋巴结转移率≥50%；③腋淋巴结转移穿破包膜。
五、术后放化疗的顺序
乳腺癌术后放化疗的顺序包括放疗→化疗、化疗→放疗、同时放化疗和化疗→放疗→化疗几种模式,放化疗模式的选择主要取决于与局部复发或远处转移相关的因素所占的优势。先放疗适用于局部复发为主要危险者：①保留**术后切缘阳性近端阳性；②无区域淋巴结转移。近期的随机分组研究结果已经证明，与先化疗后放疗相比，先放疗后化疗可以提高这部分病人的局部肿瘤控制率和生存率。先化疗适用于远处转移为主要危险者，只要具备下列条件之一即应先给予化疗：①区域淋巴结转移；②临床检查证明或高度怀疑远处转移；③肿瘤分化差、恶性度高。对既需要放疗又需要化疗者，如果条件具备而且病人能够耐受则应该放化疗同时进行。放化疗同时的主要优点可以尽早杀死微小转移灶，缩短总的治疗时间，同时化疗药物可以作为放疗的增敏剂以提高放疗疗效。

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