急性呼吸窘迫综合征的新进展

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严重急性呼吸综合征（SARS）的暴发流行已经引起全世界医务人员和公众的关注，目前在全球范围已有数千人发病，数百人死亡。此病传染性极强、危害性极大，对人民的生命安全形成严重威胁。而呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征（**S）是SARS病人病情危重和死亡的主要原因，因此，尽管目前SARS在全球范围已得到有效的控制，但SARS或其他呼吸道传染病仍然可能再次袭击人类，因此我们应该更加重视呼吸道感染和肺损伤的研究。目前，尚需深入研究对SARS病毒的病原学的进一步认识、对SARS病毒致肺损伤的机制的深入探讨，以及对SARS造成严重肺损伤的早期干预。本文简述了近年来急性呼吸窘迫综合征（**S）的发病机制及诊治新进展。  
　　 急性呼吸窘迫综合征〔acute respiratory distress syndrome，**S〕是指严重感染、创伤、休克等肺内外疾病后出现的以肺泡毛细血管损伤为主要表现的临床综合征，是急性肺损伤（acutelung injury，ALI〕的严重阶段或类型。其临床特征呼吸频速和窘迫，进行性低氧血症。1972年Ashbaugh提出成人呼吸窘迫综合征的命名。  
　　 1992年欧美**S联席会议提出的使用“急性呼吸窘迫综合征”，以急性〔acute〕代替成人（**），更具科学性与实用性。但由于ALI的发病机制至今尚未完全阐明，目前缺乏有效的治疗手段，因此病死率和发病率仍居高不下。  
　　 发病机制  
　　 **S发病的共同基础是肺泡——毛细血管的急性损伤。肺损伤可以是直接的，如胃酸或毒气的吸入，胸部创伤等导致内皮或上细胞物理化学性损伤。而更多见的则是间接性肺损伤。虽然肺损伤的机制迄今未完全阐明，但已经确认它是全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的一部分。  
　　 1、全身炎症反应  
　　 临床上严重感染、多发创伤是导致急性肺损伤和**S最主要的病因，其中主要的病理生理过程是SIRS。在**S的复杂的病理生理机制中包含着对损伤的炎性反应和抗炎性反应两者之间微妙的平衡与失衡关系。事实上，机体对损伤产生的炎性反应物质会被内源性抗炎性物质所对抗，这种在SIRS和代偿性抗炎症反应综合征（Compensatory anti—inflammatory responsc syndrome，CARS）之间的平衡是机体对损害因素适当反应的关键。如果出现过度SIRS反应，则可能发展为多脏器功能障碍综合征（MODS），如果发生过度CARS，则可能导致免疫抑制或感染并发症，因此，在**S危重病人中，这两种拮抗的反应综合征可能决定了患者的最终命运。  
　　 2、炎症细胞  
　　 几乎所有肺内细胞都不同程度地参与**S的发病，而作为**S急性炎症最重要的效应细胞是多形核白细胞（PMN）、单核巨噬细胞等。  
　　 **S时，PMN在肺毛细血管内大量聚集，然后移至肺泡腔，这一过程有多种粘附分子的参与和调控。PMN呼吸暴发和释放其产物是肺损伤的重要环节。经**而激活的肺泡巨噬细胞〔AM〕释放炎症细胞因子促使PMN在肺趋化和聚集很可能是ALI的启动因子。  
　　 近年发现肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞等结构细胞不单是靶细胞，也能参与炎症免疫反应，在**S在次级炎症反应中具有特殊意义。  
　　 3、炎症介质  
　　 炎症细胞激活和释放介质是同炎症反应伴随存在的，密不可分。众多介质参与**S的发病，包括：①脂类介质如花生四烯酸代谢产物、血小板活化因子（PAF）；②活性氧 有超氧阴离子（○2-）、过氧化氢（H2O2）等。③肽类物质 如PMNs／AMs蛋白酶、补体底物、参与凝血与纤溶过程的各种成份、细胞因子等。  
　　 近年对肽类介质尤其是前炎症细胞因子（如TNF等）和粘附分子（ICAM－1等）更为关注，它们可能是启动和推动**S“炎症瀑布”、细胞趋化、跨膜迁移和聚集、炎症反应和次级介质释放的重要介导物质。  
　　 4、肺泡表面活性物质（pulmonary surfactant,PS）  
　　 近年来研究表明肺泡表面活性物质具有降低肺泡表面张力、防止肺水肿、参与肺的防御机制等功能。**S过程中，PS的主要改变为功能低下、成分改变和代谢改变等。  
　　 5、细胞凋亡  
　　 过去长期认为，**S时肺部靶细胞的死亡方式是坏死。现已明确**S时致病因素可诱导肺组织血管内皮细胞和肺泡Ⅱ型细胞凋亡。临床和体内动物实验研究表明，细胞凋亡可发生于**S的不同时期和阶段。研究表明免疫细胞的凋亡异常也参与了**S和ALI的发病机制，其中PMN的调亡延迟和肺泡巨噬细胞在致病因子的作用下凋亡率的增加而加重肺组织损伤的研究受到普遍关注。  
　　 6、细胞信号转导通路的研究  
　　 近年来，随着细胞信号转导通路的研究不断深入，发现一些细胞信号转导通路与**S的发病密切相关，口膜受体、G蛋白、肾上腺素能受体、糖皮质激素受体等。同时还发现核转录因子（NF-᠍；B等）、蛋白激酶（MAPK等）的活化参与**S发病机制。近两年另一类细胞内信号分子，TOLL样受体（TLRs）的发现，使我们对机体识别病原体和介导免疫反应的机制有了全新的认识。TOLL样受体（尤其是TLR4、TLR2等）在机体的免疫应答和防御过程中可能扮演十分重要的角色，但其作用方式和调节机制以及在**S的发病中的确切机制有待进一步阐明。  
　　 诊断  
　　 建立诊断综合临床、实验室及辅助检查，必要的动态随访观察，并排除类似表现的其他疾病。历年来曾有各家提出的各种诊断标准，差别甚大。欧美学者在1992年分别在美国和欧洲的学术会议上商讨、同时提出了关于ALI和**S定义和诊断标准。  
　　 我国于1982、1988、1997和1999年分别召开**S研讨会。我国1999年研讨会修订的**S诊断标准为：（1）有原发病的高危因素；（2）急性起病，呼吸频数和/或呼吸窘迫；（3）低氧血症：ALI时PaO2/FiO2≤300mmHg，**S时PaO2/FiO2≤200mmHg；（4）胸部X线检查两肺浸润阴影；（5）肺细血管压（PCWP）≤18mmHg或临床上能除外心源性肺水肿。凡符合以上五项可诊断ALI或**S。由于**S病程进展快、一旦发生多数病情已相当严重。故早期诊断十分重要，但迄今尚未发现有助于早期诊断的特异指标。
治疗  
　　 **S治疗应积极治疗原发病，防止病情继续发展。更紧迫的是要及时纠正患者严重缺氧。在治疗过程中不应把**S孤立对待，而应将其视为多脏器功能障碍综合征(MODS)的一个组成部分。在呼吸支持治疗中，要防止呼吸机所致肺损伤（VILI）、呼吸道继发感染和氧中毒等并发症的发生。根据肺损伤的发病机制，探索新的药理治疗也是研究的重要方向。  
　　 1、呼吸支持治疗  
　　 机械通气：机械通气是**S治疗的主要方法，是近年发展较为迅速的领域，MV以维持生理功能为目标，选用模式应视具体条件及医师经验，参数设置高度个体化。自从1967年Ashbaugh提出应用呼气未正压通气（PEEP）治疗**S以来，多年来围绕PEEP进行了大量的研究和以及修正，在**S的治疗中发挥重要作用，目前多主张PEEP水平稍高于压力-容积曲线的下拐点作为最佳PEEP选择。近年来基于对**S的病理生理和机械通气相关性肺损伤（VILI）的新认识，一些新的通气策略开始应用于**S的临床治疗。主要有：（1）允许性高碳酸血症策略：为避免气压-容积伤而故意限制气道压或潮气量，允许PaCO2逐渐升高达50mmHg以上。（2）肺开放策略：肺开放策略指的是**S病人机械通气时需要“打开肺，并让肺保持开放”，实施方法有多种，包括应用压力控制通气（PCV），反比通气（IRV）及加用高的PEEP等，近年来也有学者主张用高频振荡法来实施肺开放策略。（3）**：若一侧肺浸润较明显，则取另一侧卧位，俯卧位更加有效，有效率达64%～78%，其主要作用是改善通气血流比值和减少动-静脉分流和改善膈肌运动。其他新的通气方式包括：部分液体通气、气管内吹气和比例辅助通气等也在**S的治疗中得到应用。  
　　 膜式氧合器：**S经人工气道机械通气、氧疗效果差，呼吸功能在短期内又无法纠正的场合下，有人应用体外膜肺模式，经双侧大隐静脉根啊用扩张管扩张扣分别插入导管深达下腔静脉。配合机械通气可以降低机械通气治疗的一些参数，减少机械通气并发症。
2、改善肺微循环、维持适宜的血容量  
　　 （1）最近的临床研究证据表明短期大剂量皮质激素治疗对早期**S或严重脓毒症并没有取得明确的疗效。日前认为对**性气体吸入、外伤骨折所致的脂肪栓塞等非感染性引起的**S，以及**S后期，可以适当应用激素。**S伴有脓毒症或严重呼吸道感染早期不主张应用。②抗凝治疗如肝素的应用，可改善肺微循环，其他如组织因子-因子VIIai（tissue factor-factor VIIai）、可溶性血栓调节素（souble thrombomo[根据相关法规进行屏蔽]n）等正在进行临床试验。
（2）在保证血容量、稳定血压前提下，要求出入液量轻度负平衡（-500～-1000ml/d）。在内皮细胞通透性增加时，胶体可渗至间质内，加重肺水肿，故在**S的早期不宜给胶体液。若有血清蛋白浓度低则当别论。  
　　 3、营养支持  
　　 **S患者处于高代谢状态，应及时补充热量和高蛋白、高脂肪营养物质。应尽早给予强有力的营养支持，鼻饲或静脉补给。  
　　 4、其他治疗探索  
　　 肺表面活性物质替代疗法：目前国内外有自然提取和人工制剂的表面活性物质，治疗婴儿呼吸窘迫综合征有较好效果，但在成人的四个随机对照研究结果表明，对严重**S并未取得理想效果。这可能与PS的制备、给药途径和剂量以及时机有关。由于近年来的研究表明PS在肺部防御机制中起重要作用，将来PS的临床应用可能会出现令人兴奋的前景。  
　　 吸入一氧化氮（NO）：NO在**S中的生理学作用和可能的临床应用前景已有广泛研究。近来有报道将吸入NO与静脉应用阿米脱林甲酰酸(almitrine bismyslate)联合应用，对改善气体交换和降低平均肺动脉压升高有协同作用。NO应用于临床尚待深入研究，并有许多具体操作问题需要解决。  
　　 氧自由基清除剂、抗氧化剂：过氧化物岐化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT），可防止O2和H2O2氧化作用所引起的急性肺损伤；尿酸可抑制O2、OH的产生和PMN呼吸爆发；维生素E具有一定抗氧化剂效能。脂氧化酶和环氧化酶途径抑制剂，如布洛芬等可使血栓素A2和前列腺素减少，抑制补体与PMN结合，防止PMN在肺内聚集。  
　　 免疫治疗：免疫治疗是通过中和致病因子，对抗炎性介质和抑制效应细胞来治疗 **S。目前研究较多的有抗内毒素抗体，抗TNF、IL-1、IL-6、IL-8，以及抗细胞粘附分子的抗体或药物。由于参与ALI的介质十分众多，互相之间的关系和影响因素十分复杂，所以仅针对其中某一介质和因素进行干预，其效应十分有限。