脉管病变的家族聚集性

口**者

脉管病变（Vascular Anomalies）好发于儿童，头颈部约占60%。1996年，国际脉管病研究学会(International Society for the Study of Vascular Anomalies，ISSVA)将其分为脉管肿瘤（Vascular Tumors）和脉管畸形(Vascular Malformation) [1]2大类。脉管肿瘤以内皮增生为主要特征，血管瘤是临床上最常见的脉管肿瘤。脉管畸形是先天性发育异常，按其组织学特点、临床特征及影像学表现又分为微静脉、静脉、动静脉、淋巴管和混合畸形。脉管畸形的致病原因至今不明，可能与调节正常血管树形成的传导通路异常有关。其家族聚集性提示，遗传因素可能在此类疾病的发生、发展中起着重要作用。基因突变位点不同，导致脉管畸形的遗传形式不同。
1 静脉畸形
Boon等[2]通过研究一个常染色体显


性遗传的皮肤粘膜静脉畸形大家族,首次发现9号染色体短臂21-22区与静脉畸形有关，随后又找到另一个家族[3]。Vikkula 等从这2个不相关家族中，通过定位克隆化和侯选分析，发现编码内皮酪氨酸激酶受体TIE-2的基因点突变，导致胞内激酶区第849位密码子由色氨酸取代精氨酸[4]。后来的研究发现，相同激酶区有不同的突变方式。应用突变TIE-2基因重组技术在体外研究自体磷酸化和信号传导，显示突变受体活性高于野生株6～10倍，并且能明显上调下游信号传导[3]。提示TIE-2突变受体由于改变了内皮细胞的生长周期而导致平滑肌细胞的相对减少。同时伴有皮肤和消化道静脉畸形的蓝色橡皮大疱样痣综合征（Blue Rubber-Bleb Syndrome），也呈常染色体显性遗传。Gallione等[3]发现，这种综合征的致病基因与显性遗传皮肤黏膜静脉畸形相同。
静脉畸形的一个亚型称为多发性血管球瘤,组织学表现为不规则扩张的静脉样血管，周围有大量被认为是变异平滑肌的球细胞。该病有明显的家族聚集性，符合孟得尔常染色体显性遗传规律，外显率几乎为100%。Boon等[4]对5个不相关的遗传性血管球瘤家族应用连锁分析，在1p21-22分离出一个新的基因座点VMGLOM。另外7个家族显示此区域的连锁不平衡，使其范围缩小在一段只有1.48Mb的片段上。应用突变扫描,排除了此位点最可能的候选基因,。Brouillard等[6]应用定点克隆化发现，突变基因Glomulin的纯合性丢失可导致多发性血管球瘤。
累及中枢神经系统的脑海绵状静脉畸形，也以常染色体显性遗传的方式遗传，组织学表现为内皮细胞增生且缺少周细胞，通常发生在墨西哥裔美国人。连锁分析定位于7q21-22，通过定位克隆化，发现编码KRIT1蛋白的基因突变，使其不能与Krev-1/rap1a抑癌基因的蛋白质相互作用[7]。23个墨西哥裔美国人家族中，有7种不同突变形式的KRIT1位点，16个家族有相同的突变。对非墨西哥裔家族性脑海绵状静脉畸形家族的研究显示，其与3个基因座位有关：CCM1（40%，7q21-22）、CCM2(20%，7p13-15)、CCM3(40%，3q25.2-27)，表明CCM 的遗传杂合性[8]。Zawistowski等证明，KRIT1可与人类整合素胞质区相关蛋白（human integrin cytoplasmic domain-associated protein-1 ，ICAP-1）作用，参与整合素分子和细胞骨架的双向信号传导，影响细胞的黏附。进一步研究有望阐明KRIT1在血管生成机制中的作用[9]。
2 微静脉畸形
Shelley等首先报道家族性多发焰色痣，以后许多关于多灶性葡萄酒色斑家族的描述提示常染色体显性遗传的可能性，Vandehorst等[9]观察280例应用激光治疗的葡萄酒色斑患者中，55例有家族史。遗传性出血性毛细血管扩张症 (hereditary haemorrhagic telangiectasia,HHT)的组织学表现为扩张的小动脉直接与小静脉交通，毛细血管床消失。2种编码TGF-β受体相关蛋白Endoglin 和ALK-1的基因突变可分别引起HHT1和HHT2[11, 12]。Endog-lin是TGF-β受体复合体的辅助蛋白，不能单独结合TGF-β，编码Endoglin的基因位于 9q33-34。ALK-1是一个跨膜丝氨酸苏氨酸激酶，能够结合TGF-β，编码基因定位于 12q11-14。不同的突变形式可导致所编码的蛋白失活或TGF-β通路受阻，提示TGF-β可能在正常动静脉分化和形成正常毛细血管的过程中起重要作用。其具体作用机制仍不明了。
   
3 淋巴管畸形
淋巴管畸形由扩张的淋巴管构成，可分为大囊型和微囊型，至今未见家族性病例报道。Vikkula等[13]推测，所有的散发淋巴管畸形是自体突变的结果，与淋巴管生成有关的VEGF-C、VEGF-D和VEGFR-3 可能是侯选基因。
淋巴水肿通常用来描述弥漫性的皮下水肿，镜下表现为淋巴管的萎缩。80%为迟发性，近35%有家族史。连锁分析显示， 5q35.3与先天性淋巴水肿相关，与淋巴管生成密切相关的VEGFR-3基因恰在此带。Irrthum等[18]发现，编码VEGFR-3受体细胞内激酶基因H1035R微卫星一个腺苷酸点突变为鸟嘌呤，随后又发现VEGFR-3的另外5种突变方式。用这6种突变受体共转染293T细胞株的自体磷酸化活性实验显示信号失活，证明VEGFR-3信号失活，可导致先天性淋巴水肿。
4 血管瘤
1998年以前认为血管瘤无明显遗传倾向，Cheung等[14]观察到，患血管瘤的双生儿无明显孟德尔遗传规律，偶尔同胞共患血管瘤，通常在黄色皮肤家族，女性好发。Blei 等[15]首先报道6个多代患有幼年性血管瘤和静脉畸形的家族, 连锁分析表明与5号染色体长臂有关。证明血管瘤也可通过常染色体显性方式遗传，且具有不同于散发性血管瘤的临床特征，家族性血管瘤的男女比例为2:1。血管瘤和血管畸形发生于同一家族甚至同一个体提示：虽然血管瘤和血管畸形的临床表现不同，但都可能由一种通路的失调引起。Yu等[19]发现，体外培养的血管瘤细胞较正常内皮细胞的TIE-2受体表达明显增强，支持了上述观点。Walter等[[17]]应用连锁分析证明，散发性血管瘤也存在5号染色体长臂杂合性丢失，在这个区域，有3个与血管生成相关的侯选基因：成纤维生长因子受体4（FGFR4），血小板源生长因子受体B(PDGFRB)和fms相关酪氨酸激酶4（FLT4）。对15例散发性血管瘤患者进行研究，发现2例分别在血管内皮生长因子受体VEGFR-2 基因第26位外显子和VEGFR3基因第21位外显子发生杂合性点突变，使受体胞内激酶区一个脯氨酸转化为色氨酸，且只在血管瘤瘤体组织内发现。充分支持血管瘤的体细胞突变假说。
5 结语
血管病变突变基因的分离和传导通路的明确，为了解血管发育的调节提供了直接证据，有助于我们认识正常和异常血管发育的机制。家族性血管畸形只占所有病例的一小部分，其致病基因可能在散发性病变也起作用，因此对这些少见家族的研究很有意义。