难治性急性白血病

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难治性急性白血病


目前，约60%80%的成人急性白血病(含AML和ALL)，或诱导治疗无效，或获得缓解后早晚仍要复发，终难避免死亡。这类病例称难治、复发急性白血病。

难治性急性白血病的诊断标准
难治性白血病(refractory leukemia)是一个笼统的概念。目前最常提到的是难治AML。
一.        难治性AML：
Hiddemann等(1990)：1.诱导缓解治疗无效；2.首次CR(CR1)612个月内复发；3.CR1612个月后复发，原诱导方案再治疗无效；4.两次或两次以上复发。
Estey等(1996)：1.诱导治疗两疗程不缓解；2.CR112月；3.2次复发，再诱导治疗无效。作者并提出原发难治概念。以上两种标准较获公认，有相同点，也有相异处。
GIMEMA-EORTC协作组(1996)1.绝对耐药(absolute resistance)：诱导治疗第1疗程的第28天，骨髓幼稚细胞比例仍超过诊断时的50%；2.低增生性耐药(hypoplastic blastic resistance)：化疗后骨髓抑制，但恢复时骨髓幼稚细胞比例超过诊断时的50%；3.髓外白血病案持存；4.诱导化疗第1疗程骨髓幼稚细胞下降50%，但第2疗程后仍不缓解。本标准使难治病例的诊断时机提前。
Vioani等(1994)：干细胞抑制后复发，再诱导治疗无效。
二.        难治性ALL：
1.常规一线化疗方案(以VCR、pred为基础)治疗，不能达到CR；
2.一线方案治疗第14天，骨髓幼稚细胞仍50%。


白血病耐药
难治性白学病的根本原因(就白血病细胞本身而言)是白血病耐药。急性白血病耐药大概分两类，即药理学耐药(通常称多药耐药)和生物学耐药(通常称再生耐药)。
一.        药理学耐药：
多药耐药(Multidrug Resistance)：白学病细胞对化学结构、作用机制不同的药物产生广泛交叉耐药。
(一)        多药耐药的主要机制：
1.药物转运：主要涉及P糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药相关蛋白(LRP)。
2.药物代谢：与谷胱苷肽-S转移酶(GSTs)有关。
3.药物靶：拓扑异构酶，尤其是TopoII。
4.DNA修复：恢复(reversion)、切除、耐受，切除修复最重要。
5.细胞识别DNA损伤：与肿瘤细胞转录因子(如c-FOS、c-JUN、AP-1等)的表达有关。
6.细胞死亡基因与MDR：与bcl-2、c-myc、p53等基因有关。
(二)主要耐药逆转剂：多为高度脂溶性、非细胞毒药物，通过与细胞毒药物竞争P-gp结合位点，使细胞内细胞毒药物浓度提高。体外研究证明逆转剂可提高P-gp阳性AML细胞内的DNR浓度，而对药敏敏感的或P-gp阴性的细胞无此作用。不同逆转剂联合应用有协同作用，说明它们的作用机制不尽相同。
(三)CSA和PSC833(CSD类似物)：目前最切实有效的逆转剂。
(四)其它克服耐药途径：
1．新蒽环类药Molfomycin：细胞对药物的摄入增加、排出减少，与其防止P-gp泵功能发生，提高细胞通透性有关。
2．脂质体的使用：达到和维持有效血药浓度，降低毒性。
3．序贯应用非细胞毒(细胞生长抑制剂)和细胞毒药物：前者使耐药细胞继续增殖，而非肿瘤细胞停止增殖，后者(应是不易耐药的，即非P-gp作用底物的药物)再杀死增殖的细胞。尚在实验阶段。
二.        再生耐药(Regrowth resistance)
(一)概念
(二)肿瘤细胞再生耐药的特点：
1.对化疗药物敏感，可被大量杀死，达到骨髓抑制；
2.增殖速度很快；
3.处于增殖状态的比例高；
4.从增殖池中消失的速度慢；
5.对生长**因子或抑制因子敏感性提高；
6.肿瘤细胞或其微环境中的细胞能产生细胞因子。
再生耐药与某些基因异常表达有关。c-myc：促进肿瘤细胞增殖，抑制分化，对生长因子敏感性增高(使肿瘤细胞自主生长)；bcl-2：抗凋亡基因，可与myc基因协同作用；p53：突变细胞快速增生，并特异激活mdr1/ P-gp启动子，使肿瘤细胞出现MDR。
(三)克服再生耐药的方法：
1．个体化、大剂量化疗；
2．在两个疗程中间使用非细胞毒药物，以减慢肿瘤细胞的再生速度;13-顺式维甲酸和-干扰素；
3．传统的频繁化疗方法，不太成功。

难治性白血病的治疗
一.难治性AML的治疗：
(一)非交叉耐药化疗方案的应用：
1.以AraC为基础的联合化疗方案：不同剂量AraC联合其他药(蒽环类、拓扑异构酶抑制剂等)，可取得25%70%的CR率，但无病生存一般6月，绝大多数挽救方法属此类。

难治性AML的疗效(AraC为基础的方案)
  作者       年代     方案         例数  CR率    中位生存
  Takaku等   1985    HD AraC        30    40%      22周
  Carella等  1993    Ida            36    43%      16周
                     AraC+VP16
  Liso等     1996    MTZ            78    47.4%      8月
                     HD、ID AraC               CR者 16月
                     VP16                     NR者  6月
  Kern等     1998    MTZ           186    47%       4.2月
                     HD、ID AraC
Liso等：比较不同方案，认为MTZ+不同剂量AraCVP16对难治性AML效果较好。一线治疗无效者应及早改用二线方案，或在一线治疗中采用强烈治疗。
AraC的细胞毒机制是剂量依赖性的，增加剂量有助改善疗效，但有人认为ID AraC(0.5-1g/m2，输注3小时)已经足够，无需更大。
Kern 等：AraC1g/m2可提高难治病例CR率，早期死亡也相应增多。
Idarubicin联合AraC，CR率24%-70%，不延长缓解期。
FLAG方案：Fludarabin 、AraC加G-CSF，CR率50%-75%，CR期9.9，生存期13月，是一种高效、耐受性较好的难治复发AML治疗方案。体外试验证明AraC 前加用Fludarabin可提高细胞内Ara –CTP浓度，增强AraC 的细胞毒作用和疗效。Fludarabin、AraC基础上再加G-CSF，后者可增加S期细胞比例，降低AraC损伤细胞的修复能力，增强AraC的磷酸化和细胞毒作用，并缩短粒细胞缺乏时间，减少化疗毒副作用。
FLAG-IDA方案：Keating认为不提高疗效，也不增加毒性。
AMSA、铂类制剂。
2.非AraC为基础的治疗方案：主要有MTZ+VP16方案，2CDA、HHT、卡铂等单药治疗，一般CR率为20%-50%，中位缓解期4-9个月。为早期所用方案，可以进一步探索、改进。
(二)        造血生长因子和化疗药物的序贯应用
造血生长因子(如GM、G-CSF)可以诱导AML细胞增殖，增加S期细胞比例，从而增强细胞对周期特异性药物的敏感性，造血生长因子和化疗药物序贯应用的目的，在于**白血病克隆，促使耐药的静止期细胞进入敏感的细胞周期，使之对化疗更敏感，增强化疗药物的抗白血病作用。
Thomas等(1999)EAM91方案：以MTZ、AraC、VP16与GM-CSF序贯治疗难治复发AML获得比不加GM-CSF的对照组较高的CR率、DFS和总生存率，随访18个月疾病无进展率GM-CSF组为33%，对照组仅为19%(P=0.008)。治疗相关毒性、相关死亡率、粒细胞缺乏时间两组无显著差异，加GM-CSF后患者S期细胞比例增加，但与预后无关。
(三)        造血干细胞移植
(四)        耐药逆转剂的应用：简介CSA和PSC833的用法、疗效。
(五)        免疫调节治疗
1．IL-2：由活化T细胞分泌，促进LAK细胞、NK细胞生成，并增强其细胞毒作用。用法：8-18IU/m2/d连续静脉输注或皮下注射，5天/周，连用4疗程。IL-2更适用于难治性AML，骨髓幼稚细胞30%者，少数患者可获CR。
2．单克隆抗体：主要是CD13和CD45抗原。CD33：90%的AML表达CD33，而正常造血干细胞无表达，用于清除MRD，M3更适宜。可使难治复发AML骨髓幼稚细胞比例下降，并与耐药逆转剂联合应用，以提高疗效。CD45：131I-抗CD45、131I-BC8。
3．供体淋巴细胞输注：
二.难治性ALL的治疗：
1．HD-MTX：从200mg/m2开始，于数周内增至6g/m2，以甲酰四氢叶酸钙或L-ASP解救，CR率达33%-75%。
2．以HD- AraC为基础的方案：HD AraC用药一般为12小时一次，共4-12个剂量，每疗程累积剂量12-36g/m2。单药AraC治疗难治ALL，CR率20%-60%，中位CR期6个月。近几年对HD AraC在难治性ALL中的疗效颇有争议。Kantarjian、Rannani、Rosen、Arlin、Gore等有关HD AraC联合方案的介绍。
3．以HDCTX为基础的方案：Martino等采用HDCTX、HD AraC加VCR、MTZ、Pred、MTX治疗难治复发ALL，CR率74%，总的中位生存期5.7月，2年生存率25%；CR者中位DFS4.6月，2年预计DFS25%。
4．VAD方案：毒副作用轻、易耐受。
5．造血干细胞移植。

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