【讨论】类风湿关节炎内科治疗进展

人**生

类风湿关节炎是以对称性、侵蚀性滑膜炎为主要表现的自身免疫病，可反复迁延导致进行性关节破坏、畸形和功能丧失。近10年来，积极早期联合治疗的采用明显延缓了类风湿的关节破坏，降低了致残率，不断出现的抗风湿新药给类风湿关节炎患者带来新的希望。

　　NSAIDs及COX-2抑制剂 非甾类抗炎药（NSAIDs）仍然是治疗类风湿关节炎的一线药，但其不良反应如胃肠道及肾损害限制了这类药物的应用，对有胃肠损害危险因素者主张同时合用胃粘膜保护剂，包括大剂量H2受体阻断剂、质子泵抑制剂或口服前列腺素制剂，选择性COX-2抑制剂。但有报道NSAIDs合用小剂量H2受体阻断剂反而增加无症状患者胃肠合并症的危险性。COX-2抑制剂（如celecoxib、rofecoxib、etoricoxib等）的兴起明显减少了RA治疗的胃肠道副作用，是一类应用前景较广大的新药。

　　DM**s 2002年 ACR类风湿关节炎治疗指南中强调慢作用抗风湿药（DM**s）应在类风湿诊断明确3个月内尽早给予，以减轻关节破坏、保护关节功能。在新指南中，MTX的有效剂量有所增加（7.5-20mg/W）,  Leflunomide、Etanercept、Infliximab、Minocycline、做为抗类风湿二线药正式加入指南。Leflunomide是一种新型免疫调节剂，主要通过抑制嘧啶核苷的从头合成途径及酪氨酸信号传导抑制T细胞激活与增殖，减轻炎症反应，并可能有一定抗EBV、CMV病毒作用。指南推荐维持量10－20mg/d，而有文献证明每周给药一次同样有效，4—6周起效，12周疗效明显，主要副作用为胃肠反应及肝酶升高。四环素类抗生素如Minocycline是另一类新兴抗RA二线药，文献报道其可抑制HLA-DR4＋类风湿患者的病情进展。但这些新型慢作用药应用于临床时间尚短，其长期安全性及确切疗效还需进一步评价。新指南同时强调DM**联合用药方案的重要性。文献报道MTX＋SSZ＋HCQ、MTX＋环孢素、MTX＋Leflunomide、MTX 与Etanercept或Infliximab等联合用药方案有效且安全。目前更有效的联合用药方案尚有待进一步研究。

　　肾上腺糖皮质激素 目前对于激素在RA治疗中的应用意见不一，普遍认为小剂量激素（<10mg/day）用于NSAIDs及DM**s治疗无效或合并血管炎患者，特别是做为等待DM**s起效的桥治疗。且建议同时给予1500mg/day钙剂及400－800IU维生素D治疗。激素局部关节腔注射3个月内不建议重复治疗。

　　免疫吸附治疗 2002年ACR治疗指南正式把免疫吸附治疗列入RA治疗方案之中，用于DM**治疗无效或不能耐受DM**治疗的成年RA患者，推荐每周一次，连续12周。

　　生物治疗  随着生命科学的发展，生物制剂治疗RA取得了飞速发展，大量文献证实抗TNF制剂Infliximab、Etanercept治疗类风湿的有效性。欧洲及北美多项随机双盲临床试验证明全人源化抗TNFαmAB（Adalimumab）合用或不合用MTX可明显改善RA患者症状及体征，ACR20、ACR50、ACR70有效率明显高于对照组，并具有免疫原性低的优点，可能是一种更有希望的新型生物制剂。此外，CDP870、Anakinra、CTLA-4lg、IL-6R单克隆抗体、抗CD20单抗（Rituximab）选择性抗B细胞治疗、针对整合素αVβ3位点的人源化抗单克隆IgG1抗体、TCR疫苗、针对HLA-DR4/1共同表位多肽疫苗的研究也取得一定进展。文献报道，　　OPG/OPGL/RANK信号传导途径失衡是导致RA骨侵蚀的原因，动物试验表明重组OPG是抑制骨破坏的有效方法，但目前针对人类的临床试验还刚起步，其明确疗效及潜在副作用还有待研究。

　　基因治疗 随着基因治疗的发展，近年来人们开始考虑基因治疗RA，但由于RA不是由单基因缺陷引起，目前针对其治疗主要是导入抑制类风湿关节炎病理的分子，以期改善症状，减缓关节破坏，目前导入基因的研究主要集中在抗炎、免疫调节、诱导凋亡、抗滑膜增生的分子，如细胞因子、FasL。有资料显示腺病毒载体携带IκBα基因转染可抑制RA滑膜组织NF-κB依赖免疫活性，干扰抗原提呈，但仍存在很多问题，如，如何局部转染，及全身应用引起肝细胞甚至中枢神经系统凋亡、免疫抑制等。基因治疗目前还存在很多争议。

　　其他大剂量免疫删除结合自体干细胞移植进行免疫重建已用于重症类风湿关节炎的治疗，文献总结2年缓解率约66％，但费用昂贵，高复发率及移植相关副作用及死亡率是其应用受到限制的原因。此外，有大量文献报道锝99Tc亚甲基二磷酸兼有抗炎止痛及免疫调节作用，已用于类风湿关节炎治疗。CII经口耐受治疗RA实验结果不一，有文献报道口服0.5mg/dayCII部分患者明显改善症状，但单独应用疗效不满意。

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