华法林在换瓣术后的应用问题

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大家都知道,华法林在机械瓣置换术后是必须终生服用的抗凝药物,但它对于每一位患者又存在个体差异,抗凝过量可以导致出血,抗凝不足又容易形成血栓,相信大家在它的使用方面应该积累了一定的经验,PT和INR最理想的范围到底应该是什么?我有一例患者是二尖瓣置换术后的,PT和INR值都很理想,但却明显出现了出血倾向.而另一位患者华法林已经服到了6mg,但PT和INR值化验始终上不来!有时候自己也很迷茫.在此希望大家各抒己见,谈谈你自己的体会!不胜感激!

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看样子大家对此话题兴趣不大,我先来个抛砖引玉吧!

                                                        华法林在人工心脏瓣膜置换术后的应用

    后天性心脏瓣膜病是最常见的心脏病之一，尽管近年来，风湿性心脏病在心血管外科病人中所占的比例有明显下降的趋势，但瓣膜置换手术患者仍然是一个不可忽视的群体，而术后的抗凝问题也就成了所有问题中一个至关重要的问题。华法林作为心血管外科常用的抗凝药，在这个问题上发挥的作用也是有目共睹的，但其存在的一些问题也应该引起我们的重视并在今后的工作中加以改进。
    华法林是一种双香豆素衍生物，同时也是一种消旋混合物，由R型及S型两种具有光学活性的同分异构体等比例构成。华法林的作用与凝血因子的代谢和维生素K有关，通过干扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。因为维生素K是凝血因子II、VII、IX及X的辅因子，可以促使维生素K依赖性蛋白的氨基末端谷氨酸羧基化转变为r－羧基谷氨酸，所以这个羧基化过程必须有维生素K的参与才能形成有活性的蛋白。华法林正是通过抑制维生素K转化环路，诱导***性部分脱羧基蛋白的产生而降低凝血活性。
    华法林具有很高的生物利用度，通过消化道吸收迅速，口服后90分钟内即可达到最大血药浓度。吸收的华法林97％以上和蛋白（主要是白蛋白）联结，进而聚集到肝脏后两种同分异构体通过不同的途径进行生物学转化，其平均半衰期是36－42小时。
    在心血管外科领域，心脏瓣膜置换时，选择机械瓣或生物瓣一直没有明确的定论，但有一点，换瓣术后的抗凝治疗已经基本达成共识，即机械瓣必须终生抗凝，而生物瓣则只需3－6个月的短期抗凝。对于术后的抗凝监测，有凝血酶原时间比率(PTR)和国际标准化比率(INR)两个常用指标，由于INR消除了不同来源组织凝血活酶敏感性的差异，更能准确的反应病人的抗凝强度，增加了抗凝监测水平的稳定性，所以目前仍是唯一公认的最佳抗凝监测指标。而对于INR的具体参考值范围，欧洲心脏病学会建议：第一代瓣膜INR应维持在3.0－4.5；第二代二尖瓣机械瓣INR应在3.0－3.5；第二代主动脉瓣机械瓣INR应在2.5－3.0。但是美国心胸内科协会2001指南，ACC和AHA建议大多数换瓣的病人INR应维持在2.5－3.5，生物瓣和二叶式主动脉机械瓣低危病人INR可在2.0－3.0。同时Chenhsu等对226例中国患者机械瓣膜置换术后华法林的抗凝研究则显示：安全的INR值范围为1.4－2.4，且应以低剂量抗凝为宜。因此，在实际的工作当中，对于某些特殊的瓣膜置换术后患者，我们应当具体情况具体对待。下面就分别对不同类型的瓣膜置换术后患者的抗凝问题加以讨论：
一． 普通人群
   对于单纯瓣膜置换患者，多在手术后第一天开始服用华法林进行抗凝治疗，一般首剂量为2.5mg/天，从服用的第四天开始进行监测以调整药物剂量。在探索合适药物剂量(即找出用药规律)期间，一般每日或隔日验血一次，找到稳定剂量后可每周测一次,如反复测定多次都很稳定，可2－4周测定一次，以后逐渐延长，最长可3月检测一次。对于首次验血结果显示INR低于规定范围的患者，其华法林用量应在原剂量基础上小剂量逐渐增加，临床多在2.5mg/天的基础上每次调整增加0.625mg或1.25mg；同样，对于结果显示高于规定范围的患者，也应小剂量调整，直至达到稳定状态，找到最佳维持剂量。
   此外，尚有研究表明：口服首剂量华法林后36小时内，INR值虽然有所升高，但并没有达到治疗范围，48小时后逐渐接近治疗范围。所以我们强调，华法林剂量的调整，应根据抗抗凝治疗开始后48小时甚至72小时后的INR值以及患者的临床表现来决定。
二． 儿童
    儿童在瓣膜置换患者中所占比例相对较低，多数学者认为机械瓣较生物瓣更适合于儿童。由于儿童的生理特点其应用华法林的抗凝治疗水平可与成人相仿或略低，但华法林用量一般年龄越小，相对剂量越大。此外，国外尚有部分专家认为在华法林的基础上加用抗血小板药物为佳。
三． 青年女性及孕妇
    青年女性将面临以后的妊娠问题，而孕妇由于处于高凝状态，以及华法林抗凝对胎儿的不利影响较多，所以，生物瓣的选择在这类群体中较多，其以后对妊娠的影响较小。但对于行机械瓣置换的孕妇抗凝治疗，在选择任何一种抗凝药物和抗凝方案时均需兼顾抗凝和对胎儿影响这两方面因素。目前有三种方案：华法林方案、肝素方案及华法林与肝素交替方案，而后者为多数学者推荐的方案，即：一旦确诊妊娠，应立即停用华法林并改为肝素静脉注射，3个月后改回华法林口服，至产前 2－4周，再停用华法林改为肝素，产前2－4小时停用肝素，产后立即恢复华法林抗凝。
四． 老年人
    近年来，老年心脏瓣膜置换术有上升的趋势，除去年龄高于65岁，预期寿命少于10年，或伴有冠心病、肺肾疾病、左心射血分数低于0.4者选用生物瓣外，对于年龄低于65岁，预期寿命高于10年的患者常选用机械瓣。由于老年患者合并其他系统疾病较多，其抗凝水平及监测更应该谨慎。美国胸科医师学会推荐在口服华法林的基础上，加用小剂量阿司匹林（100mg/d），可在有效降低血栓栓塞率的同时不增加出血率，但国内目前还是倾向于单纯华法林抗凝，找到合适剂量维持之。
五． 合并心房纤颤者
    风湿性心脏病二尖瓣狭窄患者随病情进展出现心房纤颤的比例逐渐增加，而心房颤动患者，心房收缩性丧失，心房排空障碍，造成心房内血液瘀滞，容易并发心房内、瓣环和缝合环外血栓形成。二尖瓣置换术后并发心房颤动的病人，血栓栓塞发生率要较窦性心律病人高1.7倍，同时由于风湿活动侵犯血管内皮，抗凝血酶III活性下降，凝血系统被激活，此类患者其术后房颤常仍存在，故抗凝强度应该较普通人群稍高。有研究表明，瓣膜置换术后保持INR在2.5－3.5，及降低了血栓栓塞的发生率，也降低了出血的危险性；而对于术前合并左心房血栓及术后有血栓形成病史的患者，INR最好维持在3.0－3.5之间。
六． 右心系统换瓣者
   右心系统血流动力学与左心系统存在一定的差别，表现为低压系统，其机械瓣置换术后抗凝并发症为瓣膜血栓发生率高而肺动脉栓塞发生率不高的特点，但有报道指出，肺循环栓塞并不少，只是栓塞较小，不易发现。因此，右心系统的抗凝水平应与左心系统相似或略高。

华法林抗凝治疗并发症及其对策
    在应用华法林进行抗凝治疗的过程中，由于药物的安全范围较窄，用药剂量不易掌握，容易出现抗凝过量引起的出血和抗凝不足引起的栓塞或瓣膜血栓形成等常见且严重的并发症。
    出血的危险性与INR密切相关。2003年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要指出：当INR大于4时，出血危险性增加；当INR大于5时，出血危险性明显增加。而对于升高的INR值，可以通过①停用华法林②给予维生素K1③输注新鲜血浆或浓缩的凝血酶原制剂这三种方法予以降低，而第三种方法往往也是最为有效的方法。
    口服华法林所致出血常见的有牙龈出血、鼻出血、皮下瘀斑或血肿、眼结膜下出血、呼吸道出血(痰中带血) 、血尿、月经增多或黑便等，症状较轻者应加强抗凝监测，而不需作特殊处理；对于症状稍重者，经短期减量或暂停服用华法林1－2次后多可以控制，之后可恢复华法林的维持剂量；而对于出血较重，必须手术止血者， 则应在手术去除出血危险因素当日开始恢复服用华法林；严重出血者则必须停药, 例如脑出血或眼底出血等。
    对于长期抗凝出现出血合并症者, 一定要考虑血栓发生的风险。积极寻找和逆转引起出血的原因(如溃疡病等) ,并减低抗凝强度INR 至2.0～2.5；而对于血栓高危患者, 应综合评估服药后栓塞和出血的比例, 但必须清楚, 血栓栓塞和出血事件的重要性并不相等：轻、中度出血对患者所造成的伤害总体上小于血栓栓塞。因此，对于华法林导致的出血, 要充分考虑到停药和使用维生素K止血对加大血栓形成的风险,从而尽可能采用压迫和外科止血方法，这样不但止血效果较好，还可以在术后当日即恢复抗凝治疗。

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