锂治疗心境障碍的50 年回顾

白**果

锂治疗心境障碍的50 年回顾
沈其杰
一、        锂应用于精神科临床的发展史[1 ]
早在1940 年初,氯化锂曾代替氯化钠用于高血压及心脏病患者,以减少钠的摄入;后因其毒性作用而于1949 年放弃使用。与此同时,澳洲医生JohnCade 经动物实验发现,锂能控制豚鼠的攻击行为,使其变得安静,认为锂有“镇静作用”。Cade 在经自身安全性试验后,用锂治疗了10 例躁狂症患者获得了良好的效果。1949 年,Cade 发表了“锂治疗精神运动兴奋”一文,从此将锂正式引入精神科临床而用于治疗躁狂症。锂的发现早于第一个抗精神病药———氯丙嗪的引入,创立了精神药理学的先河。其后Cade 用锂治疗抑郁症及精神分裂症,但未取得实质性效果,从而得出以下结论: (1) 锂的特异性治疗作用是对经典的躁狂发作; (2) 锂的继续治疗可预防躁狂复发; (3) 锂虽可治疗躁狂性兴奋,但却无继发性思睡、镇静和低血压或其他神经系统副反应。时过50 年,他的这些认识仍是正确的。其后Cade又发现, 理想的锂治疗剂量为枸橼酸锂每日1 200 mg ,或碳酸锂600 mg ,每日3 次。他的工作在澳洲精神科医生中得到了认可。1957 年澳洲医生Noack 和Trautner 提出了有效的血锂浓度及为安全面进行血锂监测的重要性。自1965 年起锂在欧洲被广泛应用,1970 年美国食品与药物管理局( FDA)正式批准锂在美国使用,我国也于20 世纪70 年代初应用碳酸锂治疗躁狂症。至此,锂已被世界精神医学界广泛应用于精神科临床。自锂被发现至今已50 余年,经过大量的临床应用和研究,已获得在治疗躁狂发作、预防双相障碍(BPD) 复发中的良好效果,尤其是在维持治疗中,锂对预防抑郁障碍(DD) 及双相抑郁(BP2D) 患者**的作用显著;其次,锂对治疗DD 及预防复发也有一定效果,并在抗抑郁剂治疗难治性抑郁时锂有增效作用;此外,还可治疗儿童及成人的攻击行为。50年来,先后研发的第一、二代抗精神病药、抗抑郁剂及苯氮杂　(BZD) 类抗焦虑剂等精神药物,虽也可用于治疗心境障碍,但锂在心境障碍尤其是在BPD中的特殊治疗作用仍无法替代。在美国于2000 年制定的“专家共识治疗双相障碍指南”和我国于2003 年制定的“中国双相障碍防止指南”中,均将锂列为单药治疗躁狂发作及BP2D 的一线药物。
二、锂单药治疗躁狂及预防BPD 复发的疗效[125 ]
11 锂对急性躁狂的疗效:大量国内外的开放或对照研究证明,锂可使70 %～80 %躁狂发作症状得到改善,其有效率(量表分减分超过50 %以上) 为40 %～75 %。1 项由Bowden 等于1994 年对114 例躁狂患者进行的锂与安慰剂双盲对照研究显示,锂治疗的有效率为49 % ,显著优于安慰剂(25 %) 。表明锂单药治疗躁狂有效。21 锂与其他精神药物治疗躁狂的比较: (1) 与抗精神病药比较:多数对照研究显示,锂与抗精神病药对纯躁狂(指原发性躁狂不伴精神病性症状及非混合性发作) 的疗效相当或优于后者;而Janicak 等和Bowden 分别于1992 年及1998 年进行的2 项锂与安慰剂大样本的双盲对照研究,均显示锂的疗效优于抗精神病药。有学者认为,锂的特异性靶症状为躁狂症状(即情感的及观念性症状) ;而抗精神病药主要对多动及精神运动激越有效,是非特异性的镇静作用而非真正的抗躁狂作用。(2) 与抗抽搐类心境稳定剂比较:一些国外研究显示,锂与丙戊酸盐、
卡马西平对躁狂的总疗效相当。国内多项研究显示,丙戊酸盐抗躁狂的显效率为6617 %～9213 % ,卡马西平为60187 %～80 % ,均与锂的效果相当。31 锂对BPD 维持治疗的效果:尽管锂与安慰剂的对照研究显示了锂维持治疗的效果肯定,但因涉及医学道德及方法学的困难,故其效果的实际范围难于准确评估。Mej 等于1998 年报道,为观察锂预防复发的效果,用锂治疗402 例双相I 型患者并进行了5 年的前瞻性随访研究,其中有43 例患者从未复发,有2816 %患者在5 年内至少有1 次躁狂或抑郁发作,但与服锂以前比较,其平均年住院时间减少50 %以上;还有915 %患者至少有1 次躁狂或抑郁发作,其平均年住院时间未减少。作者认为双相患者持续用锂维持治疗能减少复发及降低住院时间,这是不争的事实。国内刘兰芬等对64 例经锂治疗的BPD 患者随访3 年发现,锂预防躁狂复发的有效率为8111 % ,预防抑郁复发为5415 %;表明锂对预防BPD 复发有较好效果。41 锂对躁狂症主要症状的效果:20 世纪90 年代以来,有4 项对照研究显示,锂和丙戊酸钠均可改善患者的活动过多及动作增多,其中丙戊酸钠对情绪高涨及睡眠减少有效,锂却无效。Bowden 等于2000 年的研究显示,锂虽可改善患者的活动过多,但其后却可损害患者的社会活动,甚至使之低于正常活动水平。当血锂浓度在018 mmol/ L 水平时,可损害患者的动作速度,此点已被公认为锂的不良反应。51 锂治疗效果的预测指征:锂具有相对狭窄的疗效范围。Bowden 等于1994 年在1 项大样本的随机研究中显示,锂在治疗各种躁狂谱系症状时,并非都有良好效果。通过大量的临床研究显示,预测锂在治疗中能取得良好效果者:包括经典的纯躁狂发作者、病程为躁狂发作→正常间歇期→抑郁发作者、过去躁狂发作次数少者、双相时相顺序为躁狂→抑郁者、过去对锂治疗反应好者;预测锂在预防中能取得良好效果者:包括上述治疗效果良好者、家族中有心境障碍尤其是双相障碍史者的双相(BP) Ⅰ、Ⅱ型中躁狂/ 轻躁狂发作者;预测锂在治疗及预防BP 复发效果不好者:包括发作频繁者、伴有精神病症状者、混合性发作者、继发性躁狂者、伴有物质依赖者及快速循环病程者等。此外,维持治疗时的血锂浓度低于018 mmol/ L (西方人标准) 者易复发。
三、锂对BP2D 及DD 的治疗[1 ,6 ,7 ]
      11 对BP2D 的治疗:BP2D(不论BP Ⅰ或BP Ⅱ)常表现为发病早于DD、起病较急、发作期一般短于DD ,临床多以动力缺乏、迟钝、多睡及食欲亢进为多见。尽管早期应用锂治疗抑郁症未取得实质性效果,但以后的大量临床研究显示,锂对BP2D 也有效。Zornberg 及Pope 于1993 年复习有关文献,有8项用锂和安慰剂治疗BP2D 的对照研究,其中锂的有效率为79 % ,而安慰剂则为36 %。大量可信服的研究资料支持锂在维持治疗中对预防BP2D 复发具中等有效作用,其疗效虽不如抗抑郁剂,但可防止转为躁狂。多于50 项的研究证明, 当血锂浓度在014～018 mmol/ L 时,锂对治疗难治性BP2D 有增效作用。1 对DD 的治疗:Sores 通过复习1972～1987 年的5 项对照研究(其中1 项为双盲对照) 发现,锂对DD 也有一定的治疗及预防复发效果,但其疗效不如抗抑郁剂,也不如对BP2D 的疗效,说明锂对BPD 治疗的特异性。Copoen 于1971 年及1981 年的2 项双盲对照研究中,将经电休克治疗已缓解的DD 患者分为锂及安慰剂维持治疗,发现锂治疗组继续缓解
或明显好转者占71 % ,而安慰剂组只有15 % ,且锂治疗组和安慰剂治疗组在维持期再入院的时间分别为(117 ±018) 周和(718 ±214) 周,其结果支持锂对
DD 有预防复发作用。但在临床上,不会首选锂单药治疗DD ,多采用与抗抑郁剂联合治疗,以提高疗效及预防转躁狂。
四、锂对攻击行为的治疗[1 ,5 ,8 ]
自1977～1995 年的6 项研究表明,锂对儿童及成年男性的攻击行为有效。其中2 项有安慰剂的对照研究(1 项为双盲法) 显示,锂对儿童行为障碍中的攻击行为或环性暴发性暴力行为及心境波动有效,推测儿童环性暴力行为及心境波动可能具BPD性质。
五、锂在维持治疗中预防心境障碍**的作用[7 ,9 ]
不论DD 或BPD 均有很高的**死亡率(即**率) ,约为15 %～19 % ,两者相当或后者高于前者。此外,分裂情感性精神病也有较高**率。大量研究已充分证明,锂是当今具有特殊性的预防心境障碍**的惟一药物。Tondo 经复习1974～1998年的22 项有关研究发现,用锂维持治疗者的**率, 比未用锂维持治疗或停用锂者低7 倍。Baldessarini 等于1999 年研究发现,长期用锂维持治疗可使DD、BPD 及分裂情感性精神病的**率降至一般人群水平。Copoen 等于1998 年对103 例用锂维持治疗的患者(其中DD 67 例,BP2D 30 例,分裂情感性精神病6 例) 随访18 年,其**率下降了75 %。国际锂研究组的3 项合作研究,对锂预防抑郁障碍**进行了长达20 年(1971～1991 年) 的观察,发现锂维持组的年**率为113 ‰,而未用锂治疗组则为515 ‰。Crell 等于1999 年比较了2 年中锂与其他药物预防**的效果,发现锂维持组无一例**或**企图,而卡马西平或阿米替林维持组却各有2 %的患者发生。表明其他药物预防**的效果不如锂。锂预防**作用可能与提高边缘前脑52羟色胺(52HT) 功能有关。一些学者又观察了停止锂维持治疗对**的影响。如Tondo 等对310 例BPD 患者用锂治疗6～8年,发现在此之前未用锂治疗的8 年间,**或**企图率为其后锂维持治疗期的6148 倍。其中165例患者因各种客观因素停止锂治疗,在最初的12 个月中,其**及**企图者增加20 倍;在停锂后317年间增加14 倍。同时发现快速停药(1～14 d) 比较缓停药(15～30 d) 的**行为增加近1 倍。以上资料说明,锂在有效维持治疗中确实可较好地预防心境障碍的**行为,此点已不容置疑。
六、锂的局限性及其与其他药物联合治疗
虽然普遍认为锂是治疗BPD 的第一线药物,但由于心境障碍尤其是BPD 的症状表现、发作形式及病程变化均甚复杂,而锂主要治疗纯躁狂发作,故不能良好地控制其过度兴奋及严重行为障碍,对与心境不协调的精神病性症状无效;虽能改善BP2D 及DD 的症状,但效果不如抗抑郁剂,对混合性发作的效果亦不好;虽可预防躁狂复发及减轻BP2D 发作时的症状严重度,但却不能完全阻断BP2D ,尤其是BP Ⅱ型的抑郁发作;对快速循环发作疗效甚微,不如丙戊酸钠或卡马西平。因此,锂单药治疗BPD 不能解决患者除纯躁狂以外的其他症状及完全预防复发。临床经验告诉我们,需根据患者的不同临床表现,不论是急性期治疗还是维持治疗,多需要心境稳定剂与其他药物(如BZD 类药、第一、二代抗精神病药及抗抑郁剂等) 合理组成不同的联合治疗,始能收到满意效果。因此,药物的联合治疗已成为当今治
疗BPD 的重要原则。
参考文献略
2003－11－24

白**果

希望斑竹加分，没有分没法发附件，好麻烦。

c****0

:victory: :victory:

[ 本帖最后由 cty100 于 2007-4-15 12:45 编辑 ]