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灵**舞

肿瘤乏氧研究的现状
纽约 Sloan kettering纪念癌症中心 文碧秀
肿瘤乏氧,亦即肿瘤供氧不足,在实体瘤中是一个非常常见的现象。肿瘤乏氧细胞在新陈代谢、分子遗传学及病理生理方面发生改变,从而在肿瘤的演化进展过程中起着非常重要的作用,并对放化疗抗拒导致肿瘤局部复发、远处转移和预后不良。因此,对肿瘤细胞乏氧的研究仍是一个非常热门的课题。在2006年ASTRO/放射研究学会(RRS)联合会议中,有大量的报告涉及肿瘤乏氧的生物学研究、分子影像诊断以及在肿瘤治疗中的应用。现分别介绍如下。
肿瘤乏氧的生物学研究
低氧诱导性因子1(HIF-1)是一个转录调控因子,在乏氧环境中可促进60余种基因的表达,其中包括促进肿瘤血管形成和抑制内皮细胞凋亡的基因。放射治疗可通过再氧化激活HIF-1基因。在乏氧环境中,离子自由基可促进HIF-1的稳定性。
对4T1小鼠乳腺癌细胞株采用基因重组技术导入HIF-1基因可诱导表达的萤火虫酶报告系统来检测HIF-1的表达。在建立皮下移植瘤后,对这些小鼠随机进行环磷酰胺或紫杉醇治疗。结果显示,标准剂量的环磷酰胺可增加HIF-1的表达,在第10天时最高,21天时消失。在第10天时肿瘤体积最小,而且免疫组化染色显示肿瘤乏氧明显减少,肿瘤血管和细胞增殖增加。因此,环磷酰胺可增加HIF-1基因表达,减少肿瘤乏氧。
Ku70和Ku80组成的二聚体在DNA双链损伤修复过程中起着非常重要的作用。一旦Ku70基因出现异常就不能完成DNA损伤修复。美国He等采用基因重组技术构建一含有显负性Ku70 (DNKu70)基因片段的腺病毒载体。多形性胶质母细胞瘤和大肠癌细胞经过此病毒治疗后其放射敏感性显著增加。无论在有氧状态还是乏氧状态下,DNKu70增加肿瘤细胞放射敏感性与抑制Ku70的表达及降低γH2AX和DNA-PKcs的磷酸化有关。
通过对人前列腺癌细胞株移植瘤(22RV-1,PC3)照射2 Gy后的0、1及24小时注射外源性乏氧标志物EF5,对肿瘤并进行双重免疫组化染色。结果显示EF5标记的区域与内源性乏氧标志物(HIF-1、Glut-1和CA-9)相吻合,而与Ki-67呈负相关。放疗能促进无EF5标记富氧区域的γH2AX、CHK1和CHK2表达。
众所周知,抗雄激素治疗是治疗前列腺癌的一种非常有效的治疗手段。然而,乏氧可增加前列腺癌细胞的雄激素受体(AR)活性及与LNCaP细胞的雄激素反应片段(ARE)的结合、前列腺特异性抗原(PSA)分泌增加以及ARE应答基因的活性;乏氧还可促进AR活化和敏感性。乏氧状态下的这种AR**效应可能与前列腺癌的治疗抗拒及复发有关。
用Eppendorf极化电极直接测定肿瘤组织中的氧分压是判断肿瘤乏氧的标准手段。研究表明,肿瘤乏氧程度随着肿瘤增大而加剧;吸入高浓度的氧气可减轻肿瘤的乏氧,增加肿瘤的氧合状态,从而有助于提高肿瘤的放射敏感性。
肿瘤乏氧的分子影像研究
正电子发射扫描(PET)有助于检测肿瘤包括转移的生化特性,可显示肿瘤更多新陈代谢的病理生理特性,有助于探讨其基因组、蛋白组和肿瘤的氧合状态;因其无创,而且提供动态观察肿瘤的新陈代谢而受到越来越多的关注。
18F-FDG PET或18F-FDG PET/CT扫描:主要用于肿瘤分期的研究,还可用于根治性手术和放疗期间疗效的观察和治疗后的随访。
乏氧细胞标志物包括18F-FMISO、18F-EF5 PET扫描:利用18F-FMISO PET进行动态扫描可区分肿瘤内的急慢性乏氧。利用放疗前的18F-FMISO PET扫描的影像可作为脑瘤追加放疗剂量的依据。
通过基因重组手段建立肿瘤乏氧细胞模型来检测乏氧诱导的基因表达和调控:为了进一步探讨乏氧及其对放射治疗的影响,越来越多的研究中心采用基因重组技术构建一具备双重报告系统的载体,如HSV1-tkeGFP融合基因,在乏氧状态或放射治疗时其表达受影响。