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大疱性皮肤病诊治中值得关注的问题
北京大学第一医院 朱学骏

获得性大疱性皮肤病主要包括天疱疮和大疱性类天疱疮,是一组重症皮肤病,处理不当可导致死亡。本文就大疱性皮肤病诊断和治疗中的几个问题展开讨论。

早期诊断是提高治愈率的关键

口腔黏膜糜烂、溃疡,进食硬的食品后易破溃是寻常型天疱疮的早期征候。临床上,常在口腔黏膜损害数月后才出现皮肤损害。

面部或胸背中部红斑,脂溢性脱屑,洗脸时易擦破是红斑型天疱疮的早期征候。红斑型天疱疮由于疱壁很薄,常不易见到完整水疱,更多见附有薄痂的糜烂面。

老年人躯干部出现数天不消退的浮肿性红斑应考虑大疱性类天疱疮,取病理检查若见真皮浅层大量嗜酸性粒细胞浸润则大体可确诊。临床上可误诊为多形性红斑或药物性皮炎。

正确诊断是成功治疗的关键

无论是儿童还是成人,面部、躯干部出现呈环状排列的直径约0.5 cm左右的张力性水疱,自觉明显瘙痒,应取刚出的水疱作病理检查,若见表皮下疱,疱顶及疱周**顶部有中性粒细胞浸润则可大体确诊为线状IgA大疱性皮肤病。口服氨苯砜(DDS)可迅速见效。

口腔黏膜(包括口唇黏膜)广泛、顽固难治、疼痛的糜烂、溃疡应怀疑为副肿瘤性天疱疮。需进一步取皮肤作组织病理及免疫荧光检查以确诊,并作CT检查以便及早发现所伴发的肿瘤。一旦发现肿瘤,应及时手术切除,并在手术前后静脉内给予大剂量免疫球蛋白。

长期维持治疗是预防复发的关键

现已明确,获得性大疱性皮肤病是一组自身免疫性皮肤病。其皮损一旦经糖皮质激素或其他免疫抑制剂控制后,需逐渐缓慢地减少药量,并长期服用。根据我科的经验,天疱疮一般需服药3~5年,大疱性类天疱疮需服药2~3年。骤然停药、减药速度过快是导致复发的重要原因。

定期随访、监测是及时发现并减少药物不良反应的关键

由于大疱性皮肤病病程慢性,需要长期服药,而且主要用药如糖皮质激素、甲氨蝶呤、环孢素A等均为免疫抑制剂,可产生骨髓抑制、白细胞下降、肝肾功能损害、骨质疏松、糖尿病等不良反应,若发生严重感染、消化道出血等还可导致死亡,因此需定期随访、监测,以调整用药和及时发现并处理药物不良反应。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　责任编辑 张彦

2.:( 有些皮肤病症状是消化道疾病的表现

德国Altmeyer教授认为，对于某些病人的皮肤症状，医师应想到可能为消化道疾病的表现。如Crohn病病人可有较大的口腔溃疡和结节性红斑；而溃疡性结肠炎患者可伴有坏疽性脓皮病；50％以上的肢端角化症病人有胃癌。

图1 Crohn病患者多见大的口腔溃疡 图2　溃疡性结肠炎时易出现坏疽性脓皮病，看似普通溃疡，但急剧扩大 图3　肢端角化病遍及脚底，有这种皮肤病变者50％有胃癌

本报讯　德国博夫姆的圣约瑟夫医院皮肤科Altmeyer教授报告，如能正确识别皮肤病症状，即使不靠医疗仪器的诊断，也可提高对各种消化道疾病的诊断正确率。

以结节性红斑和坏疽性脓皮病为例，可见于溃疡性结肠炎或Crohn病（阶段性肠炎）。口腔内较大的溃疡（aphtha），约10％～30％伴有Crohn病。

结节性红斑出现率，在溃疡性结肠炎中较少（4％），而Crohn病可达15.5％～23％。结节性红斑的特征为急性痛性结节性病灶，主要限局于小腿伸侧，但能正确诊断此病的并不多，不少医师误认为皮肤感染而用抗生素治疗，鉴别诊断时必须考虑肉瘤样病和耶尔森病。

坏疽性脓皮病占溃疡性结肠炎的7％～15％，Crohn病中较少见（1％～2％）。反之，约50％坏疽性脓皮病患者可发现溃疡性结肠炎，主要局限于胫骨的小溃疡，并迅速扩大，局部治疗无效。因为坏疽性脓皮病的根本原因是血管炎，只有免疫抑制剂有效，如中青年初次发现此皮肤病变，应进行高位结肠镜检查，确认有无溃疡性结肠炎。

口腔内针头大的溃疡，剧痛，多有家族史，每隔4～6周反复发作，溃疡大到豌豆大小时必须考虑消化道疾病，大的口腔溃疡病例的10％～30％伴有Crohn病。另外还发现增生的黏膜呈铺路石样变性。

Sweet综合征是急性发热、伴中性粒细胞增多的皮肤炎，提示可能有溃疡性结肠炎或Crohn病，皮肤呈出血性渗出性红斑，易复发。

银屑病也值得注意，Crohn病患者中银屑病发生率，比一般人群高3～7倍，通常在Crohn病平均发病之前10年已有明显皮肤症状。

最后，Altmeyer教授还介绍其他疾患呈现皮肤症状的可能性，如慢性丙型肝炎可引起严重过敏性血管炎，特征是皮疹、出血性丘疹、水泡形成。另外，坏死性血管炎也可出现于消化道疾患中。（日本《医学***报》2001，34 ∶11）

50％以上的肢端角化病有胃癌，腋下或腹股沟的角质增生称为黑棘皮症。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（洪奇） 责任编辑 廖杰

3:D 皮肤外科热点

在本届年会上,皮肤外科受到广泛关注。第一个大会发言即是美国威斯康星大学Stephen N Snow教授所做的关于皮肤外科的演讲。医学美容组继续教育课堂内,关于皮肤外科各种适应证及开展流程模式的讲座更是受到热烈欢迎。皮肤外科分会场的演讲内容涉及白癜风、恶性黑素瘤等皮肤疾患的手术治疗,鼻部、头皮手术相关因素分析以及有关皮肤外科开展理念的探讨。

皮肤外科近几年来迅速发展,尤其是随着皮肤恶性肿瘤施治金标准——Mohs显微外科手术的引进推广,皮肤外科作为亚学科分支得到业内和广大患者的认同。本次大会上,皮肤外科同道深入交流了皮肤外科的定位、施治范畴和属性,并达成广泛共识。

最新皮肤外科理念和共识

皮肤外科学是皮肤病学与成形美容相关技术相结合的一门交叉学科。施治范畴主要是累及表皮、真皮和皮下组织的各种病理生理变化,采用有创的手段,兼顾治疗和美容目的。广义上讲,所有皮肤病学领域有创的检查、治疗手段都被泛称为皮肤外科技术。

皮肤外科是皮肤病学固有亚学科分支。从历史角度看,医学起源阶段,古人就尝试采用有创的方法治疗简单的皮肤病变,可谓源远流长;从现实角度看,皮肤外科已经成为现代皮肤病学不可或缺的重要治疗手段。以美国为例,目前从事皮肤外科的医师有3000余人,在皮肤科医师总人数中占有很大的比例。

皮肤外科丰富了皮肤病治疗的手段,扩展了皮肤科医师的用武之地。这是皮肤病学自身可持续发展的需要,也是广大患者的期待。对于皮肤外科医师来说,肿物治疗过程中不仅要追求切得“净”,而且还要追求愈合得“美”,这也正体现了皮肤外科医师既懂得皮肤病理,又掌握皮肤成形美容技术的优势。

Mohs显微外科手术不仅能保证皮肤肿瘤切净,而且有利于手术缺损的成形修复,它还是皮肤科所特有的术种,故而应当积极推广。

皮肤外科展望

并不是所有皮肤外科医师都要求掌握皮瓣、植皮等成形修复技术,简单切除、梭形闭合就可以解决许多皮肤病变问题。皮肤外科医师可以根据自己的实际情况选择从简单到复杂的各种技术,只要勇于跨出第一步,就可以感觉到海阔天空。

目前除整形外科医师以外,眼科医师、耳鼻喉颌面外科医师、手外科医师和泌尿外科医师都在自己的领域里努力将治疗和美学完美地结合,他们互相学习、互相借鉴。作为人体最大器官——皮肤的守护神,皮肤科医师应深感责任重大,因为皮肤不仅功能重要,而且是体现美丽的重要器官。皮肤外科作为有效手段之一,能够成功地把医学与美学相结合。相信,皮肤外科会成为中国现代皮肤病学发展源动力之一。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　李航 整理 责任编辑 詹宁育

4.:@ 我国遗传性皮肤病研究成绩斐然

在本届年会的遗传性皮肤病专场上,3位专家介绍了遗传性皮肤病基本理论知识和我国遗传性皮肤病发展概况。

安徽医科大学张学军教授介绍了遗传性色素异常性皮肤病的分类、病因以及最新研究进展,并深入介绍了遗传性对称性色素异常症、白癜风以及家族性雀斑病的研究进展。张学军教授带领的遗传病研究组在上述3种遗传性色素异常性皮肤病的基因定位工作中做出了重大贡献,为进一步明确这几种疾病的病因奠定了基础。他们所取得的丰硕研究成果受到国际瞩目,已有多篇论文发表在J Invest Dermatol等著名杂志上。

西安交通大学第二医院肖生祥教授为大家讲述了角蛋白基因异常相关的遗传性皮肤病,并主要以先天性厚甲症为例介绍了如何寻找一个已知致病基因的遗传性皮肤病的突变位点,并进一步介绍了如何分析遗传性皮肤病基因型与表型之间的联系,使与会者掌握了研究遗传性皮肤病的策略和手段。

北京大学第一医院杨勇副教授讲述了一个关于红斑肢痛症的故事。他巧妙地将自己近3年的主要研究成果以章回体小说的形式展示给予会者,语言生动活泼。杨教授从一个极少见的红斑肢痛症病例(见下图)入手,结合该病例讲解了红斑肢痛症的主要临床特点,即阵发性运动或受热后肢端出现红斑及疼痛。他在讲演中提到,在发现该病例后,他们进行了资料查询,发现该病的致病基因已经被初步定位于含有一簇钠离子通道基因的2q24区段;他带领工作组人员经过一个月的资料查询以及分析后推断,红斑肢痛症的致病基因为位于该区段一编码外周神经钠离子通道1.7α亚单位蛋白的SCN9A基因,并通过遗传学方法证实SCN9A基因确实为该病的致病基因。根据上述研究撰写的论文被发表在J Med Genet[2004, 41(3): 171]上,受到多次引用。然而故事并没有到此结束,他们又通过与国际上研究钠离子通道的权威专家合作,进一步证实了SCN9A基因突变所致钠通道的电生理学改变,从而在国际上首次完整阐明了红斑肢痛症的发病机制。杨教授还列举了近期国际上发现的两种由SCN9A突变引起的感觉障碍性遗传病,特别是发表于2006年12月14日的Nature[2006, 444(7121): 894]上的SCN9A突变引起的先天性无痛症(该病仅有外周神经痛觉缺失,而没有任何中枢症状),并据此推断,对SCN9A的阻断可能会产生无任何中枢效应的镇痛效果,这无疑给镇痛药的研究带来了重要启示。

张学军教授在为该专场进行的总结发言中肯定了近年来我国遗传性皮肤病研究所取得的成就,高度赞扬了我国遗传性皮肤病工作者所做出的贡献。

1例红斑肢痛症患者的皮肤表现:双足弥漫性红斑及结痂(由反复过度冷却治疗所致)J Med Genet 2004, 41(3):172
　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　林志淼 整理 责任编辑 张彦
5.:'( 皮肤病免疫治疗重要突破:局部免疫调节剂与生物制剂
一些皮肤病(尤其是特应性皮炎和银屑病)的免疫治疗,近年来取得了令人瞩目的进展。这些进展也同样成为本届年会的热点之一。

局部免疫调节剂治疗特应性皮炎

局部免疫调节治疗(尤其是非激素治疗)的最大进展莫过于外用大环内酯类免疫调节剂(钙调神经磷酸酶抑制剂)。

外用钙调神经磷酸酶抑制剂的主要作用机制包括:①进入细胞后与其受体蛋白结合形成复合物,再与细胞内的钙调神经磷酸酶发生高亲和性结合并抑制其活性,从而抑制其诱导的活化T细胞核因子(NFAT)去磷酸化,阻止NFAT转位到核内与白介素2(IL-2)基因增强子结合,降低IL-2基因转录,减少IL-2的分泌,从而抑制T细胞增殖、活化;②抑制IL-3、IL-4、IL-5和肿瘤坏死因子α(TNF-α)基因的转录;③抑制皮肤中肥大细胞和抗原呈递细胞的功能和活性,下调高亲和性IgE受体的表达;④通过影响角质形成细胞而促进黑素细胞和黑素母细胞的生长,并且创造有利于黑素细胞迁移的环境。

外用钙调神经磷酸酶抑制剂的主要适应证为中重度特应性皮炎。目前,特应性皮炎发病率呈上升趋势,虽然外用糖皮质激素制剂短期有效,但这类药物长期使用可产生局部或全身性不良反应,且停药后病情可能反复,因而迫切需要一种更加有效且耐受性良好的治疗办法。外用钙调神经磷酸酶抑制剂的诞生为广大患者带来了新的希望。这类药物非常安全,可用于全身任何部位,并且长期使用不会产生皮肤萎缩等局部不良反应,也不会产生下丘脑—垂体—肾上腺素轴抑制、儿童生长缓慢等全身性不良反应。总之,这类药物具有外用糖皮质激素制剂的治疗作用,但不会产生外用糖皮质激素制剂的可能不良反应,不失为皮肤科临床用药中的一个新选择以及外用糖皮质激素制剂的一类良好的替代药。同时,这类药物也可以与外用糖皮质激素制剂联合应用或序贯使用,以发挥协同作用或将各自的不良反应减至最小,故应用前景广阔。这类药物的潜在治疗优势(如对银屑病、口腔扁平苔藓、坏疽性脓皮病、激素依赖性皮炎和白癜风等疾病的作用)和药物不良反应仍需要大样本临床试验加以验证。

生物制剂治疗银屑病

利用生物工程技术开发新药是当前医药界的一个热点。自1998年至今,已有十余种生物工程药物上市。代表性药物有TNF-α拮抗剂,其通过特异性地与TNF-α受体结合,阻断TNF-α与细胞表面TNFα受体的相互作用来发挥作用,主要适应证为银屑病性关节炎和类风湿性关节炎等,可减轻炎症,缓解疼痛。此外,人源化抗CD4、CD11a、CD25单克隆抗体也可用于中重度银屑病的治疗。

近来,随着对银屑病免疫发病机制研究的日益深入,国外涌现出大量将上述生物制剂应用于其他药物治疗无效或无法耐受的中重度银屑病患者的资料,表明上述药物在临床实践中已取得了令人鼓舞的疗效。

国内目前也已开始在临床使用这些药物。合理选择和正确应用这些生物制剂是目前临床医师们十分关心的问题。与传统治疗药物相比,生物制剂虽有疗效好、无明显器官毒性等优点,但停药后有可能出现反跳,而且就疗效价格比来说,昂贵的价格可能在很大程度上限制了其在临床的广泛应用。此外,由于对各种细胞因子生物学行为的了解还很有限,上述药物(尤其是TNF-α拮抗剂)存在着致感染、肿瘤和脱髓鞘病等危险,甚至还有报告称可能激发银屑病。目前尚不清楚长期使用这类药物对机体免疫系统负面影响的程度和范围,其安全性尚待长期观察。但毋庸置疑的是,上述生物制剂选择性高,针对性强,疗效确切,代表了银屑病治疗的方向。

　　　　　　　　　　　　　　　张凡 整理 责任编辑 张彦

6.:o 皮炎湿疹的解惑方向

皮炎湿疹是最常见的皮肤病,也是让人困惑最多的皮肤病之一。本届年会对这类疾病的讨论自然也不少。

湿疹的概念本身就是很模糊的。临床上,凡是具备了瘙痒、红斑、丘疹、水疱、脱屑、肥厚等特点,有渗出及融合倾向的皮疹,难以做出明确诊断者,均可拟诊为湿疹。它是一类特殊皮肤炎性疾患的总称,其分类依不同的分类方法而多种多样。

目前关于皮炎湿疹的困惑主要包括:①在发病机制方面,是否由单一过敏因素引起;②在病因学方面,病因与临床表现无特异相关性,一果多因的病因众多,包括过敏、**、疥疮和肿瘤等;③在治疗方面,多为对症治疗,且缺乏系统研究;④在预防方面,缺乏循证医学证据;⑤是否复发不可预知。

针对上述种种困惑,皮肤科医师应努力寻找这类疾病内在的遗传因素和外在的环境及过敏因素,寻找变应原,探索发病机制,以期能对因治疗。有专家建议,应进行中国社区人群的皮炎湿疹流行病学调查,如研究某社区人群所处气候、日照量、污染等地域特点,生活习惯,以及经济状况特点,观测其某时点的皮炎湿疹患病率和终生发病情况,从而分析统计出一些与皮炎湿疹发生相关的因素。

在皮炎湿疹的治疗方面,目前以止痒、抗炎和屏障修复为主,即通过尽快控制皮肤炎症,缓解瘙痒,预防或减少复发,提供有效延长无发作时间及改变疾病发展进程的方法,达到改善患者生活质量的目的。

由于普通糖皮质激素存在快速抗药反应,局部及全身副作用,以及致局部接触性过敏等问题,因而“软性”糖皮质激素(如0.1%糠酸莫米松和0.05%丙酸氟替卡松)和钙调神经磷酸酶抑制剂(如吡美莫司和他克莫司)的临床应用日益受到重视和推广。目前认为,“软性”糖皮质激素具有高效的局部抗炎作用,同时能在局部被酯酶迅速代谢为无活性的降级产物,从而减少了对下丘脑—垂体—肾上腺轴的抑制和局部副作用。此外,目前也更强调了保湿剂/润肤剂的应用,除在基础治疗过程中应持续应用这类药物外,缓解期也要与糖皮质激素联合或交替应用,尤其是洗浴后涂擦保湿效果更好。

尤值得一提的是,在特应性皮炎的治疗上,欧美专家已达成了阶梯式治疗模式的共识:仅有皮肤干燥者,应以基础治疗(包括保湿剂/润肤剂和避免诱因)为主;轻至中度特应性皮炎患者,应选用弱至中效糖皮质激素,必要时可辅以外用免疫调节剂(如钙调神经磷酸酶抑制剂);中至重度特应性皮炎患者,应选用中至强效糖皮质激素和(或)外用免疫调节剂;顽固的重度特应性皮炎患者,应选用全身性治疗或长波紫外线治疗。

尽管如此,在皮炎湿疹的一系列问题上,仍是困惑多多。这就需要皮肤科医师在临床实践中多多总结经验,争取早日找到这些问题的答案,造福患者。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　岳学苹 整理 责任编辑 张彦

7.:o 痤疮治疗
痤疮是皮肤科常见病,也是影响皮肤美容的重要疾病,在本届年会上得到充分重视,参会者对痤疮治疗进行了深入探讨。

郝飞教授总结了2005年全球痤疮指南,提出痤疮的分级以皮损的性质为主而不考虑数量,有利于分级治疗。由于只有活的痤疮丙酸杆菌有致病作用,抗菌疗法主要是杀灭细菌,而不是依赖非特异性抗炎症作用,故选择抗菌作用强并有效防止耐药的抗生素尤为重要。药物以新一代四环素为主。外用抗生素容易诱发痤疮丙酸杆菌耐药,故不主张单独外用抗生素治疗痤疮。口服异维A酸剂量为0.5~1 mg/(kg·d),累积剂量可以达到120 mg/kg。考虑到药物副作用,可推荐使用冲击疗法,即每月服药1周,每日0.5 mg/kg,连服7天,停药3周后再进行第二个疗程治疗。冲击疗法可减少或避免除致畸外的其他副作用。这种疗法尤其适合于复发患者,或年龄较大且对其他治疗方法有抵抗的患者。性激素疗法不宜作为常规使用,主要用于有SAHA征象(包括脂溢性皮炎、痤疮、多毛、雄激素性脱发)的女性或少数迟发性痤疮患者。

项蕾红教授总结了痤疮的非药物治疗方法,包括果酸化学换肤、激光疗法和光动力疗法。由于果酸有很好的角质剥脱作用,可以帮助去除毛囊口过度角化;同时**表皮细胞更新、促进痤疮瘢痕平复;果酸成分本身具有保湿特性,并辅助细胞自然保湿作用,解决痤疮治疗中经常发生的皮肤干燥脱屑问题,增强了患者依从性。1450 nm的SmoothBean激光是美国FDA批准用于痤疮治疗的激光,具有穿透深的特点,可选择性热损伤皮脂腺,改善皮脂腺结构,调整皮脂腺分泌,热效应**胶原纤维增殖的作用,可治疗痤疮和痤疮疤痕。光动力疗法中蓝光是激活卟啉最有效的波长,它影响穿膜质子流,改变胞内pH值,达到抑制痤疮杆菌增殖的作用,用于治疗轻、中度痤疮;红光虽然激活卟啉的作用较蓝光差,但是组织穿透性较好,同时具有抗炎、促修复作用,一般用于中度痤疮的治疗,还可以配合光敏剂ALA来增强疗效。随着痤疮杆菌耐药性的增加和患者对药物副作用的担忧,非药物治疗逐渐成为治疗痤疮的首选方法。

　　　　　　　　　　　　　　　　　吴艳 整理 责任编辑 詹宁育
8.:lol: 化妆品相关问题
Cosmeceuticals是美容皮肤科尤其是化妆品领域一个新的名词,近来受到了前所未有的关注。这一概念是三十多年前由Kligman教授提出的,特指能够改变皮肤结构和功能的一类化妆品,从而有别于传统意义上的化妆品,填补了药品与化妆品之间的真空地带。但这一概念至今未得到国际上相关领域的一致认可,各种词典上也查不到关于这个词汇的解释。

在本届年会上,多名长期从事美容皮肤科尤其是化妆品评审相关工作的皮肤科专家对其进行了讲解,目前国内将Cosmeceutical暂时翻译为“药妆品”。

刘玮教授认为,应当对药妆品给予明确的定义及法规定位,建议按特殊用途化妆品的模式或***的产品类别进行管理。赖维教授认为,药妆品功效主要依靠其配方中的各种活性成分(功效性原料),随着科学的发展和技术水平的进步,越来越多的活性成分被研究、开发和应用起来。王学民教授则分析了药妆品在皮肤科实践中的一些误区,如果没有皮肤科医师的帮助,消费者很难真正地理解并发挥药妆品的效果。皮肤科医师应该驱散这些误区,帮助消费者正确应用医学知识护理自己的皮肤。

专家们还强调了化妆品的安全性。2005年化妆品不良反应主要是化妆品接触性皮炎,而发生原因是由于化妆品中含有某些致敏原料或**性原料;具有敏感体质的消费者使用后引发过敏反应或皮肤**,从而出现不良反应。常见的过敏原包括对苯二胺、香料、防腐剂等。专家呼吁,应加强对国家化妆品皮肤病强制性诊断标准的宣传贯彻力度,皮肤科医师必须学会掌握正确处理化妆品皮肤病的原则,并加强这方面资料的收集和反馈机制建设。

　　　　　　　　　　　　　　　吴艳 整理 责任编辑 詹宁育