【资源】恶性胸膜间皮瘤的诊治

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恶性胸膜间皮瘤约占原发胸膜肿瘤的80%,多呈弥漫性生长,其中位生存期为6～8个月。目前临床上常用的化疗、放疗等手段均不令人满意。近年来,随着新的化疗药物研制开发,放疗增敏剂的临床应用,手术方式的改进,以及免疫治疗、基因治疗的新尝试,均给恶性胸膜间皮瘤的临床治疗带来了新的思路。本文就此综述如下。1　化学治疗单药化疗对恶性胸膜间皮瘤的有效率均较低。Ｄｅｔｏｒｕ ｂｉｃｉｍ、ＭＴＸ和Ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ的有效率分别为26%、37%、25%。其他如铂类、ＣＴＸ或植物碱类的有效率也基本相似。有研究于第1、8、15ｄ在胸腔内注射ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ,7个疗程后肿块缩小50%。且该药的耐受性较好。在新开发的药物中,Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ和ＰＴＬ可能具有较高的疗效。但常伴随着心律失常和周围神经病变等毒副作用。Ｐ 30蛋白是一种新型的抗肿瘤药物,其主要通过对间皮瘤细胞ＲＮＡ的降解,阻止其蛋白合成而达到治疗作用。其有效率较佳。但具有关节痛、感觉异常和肾功能不全等副作用[2]。目前临床上多采用联合化疗。Ｋａｓｓｅｙｅｔ等联合ＶＰ 16、5 ＦＵ、ＤＤＰ和ＭＭＣ,反应率可达38%,中位生存期约16个月。而Ｈａｌｍｅ等认为应用大剂量的ＭＴＸ(3ｇ)、ＩＮＦ α、ＩＮＦ γ有效率为29%,中位生存期17个月,1年生存率62%,2年生存率为31%。但也有认为,联合化疗并不能延长患者的生存期。有研究联用顺铂、ＭＭＣ、ＩＮＦ α治疗43例患者,19例仅以支持治疗患者作为对照,结果两组生存率之间无显著差异。但其中对化疗敏感者的中位生存期为21.3个月,明显高于支持治疗者和化疗后病情进展者(6个月)。另有报道,联合使用ＤＤＰ和ＣＰＴ 11患者反应率为26.7%,中位生存期28.3周,1年生存率达38.5%。Ｏｎｇ[6]发现蒽环类联用阿霉素的有效率为20%,ＭＴＸ和甲酰四氢叶酸联用有效率达35%～45%。最近有报道联用ＣＴＸ和ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ获得了50%有效率。且90%患者的症状得到控制或改善。另有研究表明,联合使用ＤＤＰ、ＡＤＭ的1年生存率为45%,2年生存率为34%,但有严重贫血,白细胞下降等副作用。胸腔内化疗是临床常用的一种控制胸水的手段。但间皮瘤患者的胸膜腔常随疾病的发展而闭塞,给药物的注射带来了困难。ＤＤＰ、ＭＭＣ、ＡＤＭ、阿糖胞苷等均是临床上较常用的局部化疗药物,其中ＤＤＰ最为常用。有研究对20例间皮瘤患者每周胸腔内注入20～30ｍｇＡＤＭ,连续4周,治疗后其平均生存期约21个月。Ｋａｒｒｉｓｏｎ等研究表明,应用ＩＬ 2胸腔内给药也能缓解胸膜间皮瘤的发展。2　放射治疗由于胸膜周围有心、肝、肺、食管等组织,而放射治疗的范围从表面直至膈肌,且照射剂量常大于5000ｃＧｙ,这往往导致胃肠道反应、放射性肝炎、放射性食管炎、放射性心肌炎、放射性肺炎及肺功能减退等多种并发症。光子束、电子束联合照射是目前一种新技术,其主要是在肺门的上下,分别使用不同剂量光子或电子。另外,应用反轴旋转技术可以提高胸膜腔内最大照射剂量,且不破坏周围肺组织。目前具有较低组织渗透性的放射性胶体,如金、铬、Ｐ32均有利于提高放疗的效应。这项技术在恶性胸腔积液的控制和弥散性粟粒状胸腔内播散以及有创性诊断切口,预防肿瘤种植方面具有较佳的疗效,其关键在于确定其精确的剂量和充分引流胸腔内积液。3　手术治疗手术治疗是胸膜间皮瘤的主要治疗手段。间皮瘤患者术前全身状况、重要脏器功能直接影响预后。Ｐａｓｓ等提出ＦＥＶ1<1Ｌ ｓ、ＰａＯ2<55ｍｍＨｇ、ＰａＣＯ2>45ｍｍＨｇ和肺动脉高压均为手术的禁忌证。术前ＣＴ和ＭＲＩ的检查可以清楚地确定肿块的部位和大小以及转移情况,有利于确定手术的部位和范围。3.1　胸膜切除术　部分胸膜切除术的范围包括从后外侧的胸廓切开,剥离肺尖至膈的大部分胸膜及心包,中位生存期为9～18.3个月,病死率为1%～2%,这种手术方式最适合应用于间皮瘤胸腔积液的复发,其并发症主要包括:支气管胸膜瘘导致皮下气肿、出血、感染、肿瘤转移及脓胸、声音嘶哑等。3.2　胸膜外肺切除术(ＥＰＰ)　ＥＰＰ主要是指切除同侧部分胸膜以及肺、心包转移的一种手术方式,其方式要求尽量切除纵隔至脏层胸膜的所有肿块,同时包括部分心包。ＥＰＰ的病死率为5%～35%,中位生存期为4～21个月。Ｆａｂｅｒ等对96例行ＥＰＰ或胸膜部分切除术患者进行了比较,二者的病死率基本相似,为5.4%～7.5%,能耐受ＥＰＰ患者的生存率有趋优的表现。有研究对851例行ＥＰＰ患者同882例不能耐受手术或行其他手术方式的患者进行比较发现,前者中位生存期率明显高于后者。同时提出ＥＰＰ在提高间皮瘤的局部控制率,整体生存率及生活质量方面也起非常重要的作用。ＥＰＰ的主要并发症为室上速,发生率为25%～40%。其他并发症包括对侧肺部感染继发呼吸衰竭、脓胸、声音嘶哑、乳糜胸、心肌梗死和充血性心力衰竭等。4　联合治疗目前对于胸膜间皮瘤大多采用联合治疗,如化疗加放疗,手术加化疗,手术加放疗或3种手段联用。Ｓｕｇａｒｂａｋｅｒ等对Ⅰ期的患者行ＥＰＰ术后予以ＡＤＭ+ＤＤＰ+ＣＴＸ化疗,辅以5500ｃＧｙ放疗,中位生存期达24个月,且5年生存率约39%。但是,对于纵隔有转移的患者则预后较差。另有研究采用类似的治疗手段后中位生存期为22.5个月,2年生存率为41%,但也有研究认为,部分胸膜切除术虽然病死率较低,但术后化疗并不能延长其生存期,反而会增加副作用。有研究报道,行胸膜剥除术患者术后化疗ＤＤＰ浓度高于行胸膜肺切除术患者,且ＤＤＰ溶液温度对其浓度也有影响。同时有研究报道上皮类间皮瘤、手术切缘阴性、胸膜外无转移等因素均能提高手术生存期。5　姑息治疗间皮瘤患者往往合并胸腔积液或肿瘤对肺实质、胸膜肌肉、肋骨、肋间神经侵犯,表现为胸痛和呼吸困难。临床上常采用多种手段来缓解症状。对于胸痛的治疗,以放疗最为有效,放疗剂量为4000～5000ｃＧｙ,另外对上腔静脉阻塞、呼吸困难、吞咽困难的患者也有一定的益处。对于晚期患者来说,常可以采用**等麻醉剂进行神经阻滞或采用硬膜外置管间歇给药。另外也可以采用化疗。Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ等对39例胸痛或呼吸困难的患者应用ＭＶＰ方案,62%患者所有症状部分或者完全缓解,79%的患者胸痛缓解。5.1　胸膜固定术　难以控制的胸腔积液是间皮瘤患者呼吸困难的主要原因。胸膜固定术是指在充分引流胸水,在胸腔内注入硬化剂,使脏层及壁层胸膜表面产生炎症而使胸膜腔闭合。目前采用的硬化剂多为四环素、ＭＭＣ、阿的平以及博莱霉素。其中以无菌滑石粉应用最为广泛。此外,胸膜切除术或ＥＰＰ也可以缓解胸水的复发,减轻肿瘤压迫,增加肺脏的通气。5.2　胸腹膜吻合分流术　胸腹膜吻合术就是在胸膜腔插入一导管并连接至腹腔,通过滤泵,使患者根据呼吸困难的程度控制胸水的引流,此方法能明显缓解复发的胸腔积液,但其并发症常有管子的堵塞、肠梗阻等。6　光动力治疗(ｐｈｏｔｏｄｙｍａｎｉｃｔｈｅｒａｐｙ,ＰＤＴ)光动力治疗就是在患者身上注入某种光敏感物质(光增敏剂),当予以照射特定波长的光后使体内产生单一氧离子而达到杀伤新生的肿瘤细胞。血卟啉(ｈｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉａＨＰＤ)是临床上最常用的光增敏剂。当在630ｎｍ波长的激光照射下(ＨＰＤ的吸光谱)达到杀伤肿瘤细胞。该项技术的主要副作用是短暂的皮肤光敏反应或光敏感剂无法到达肿瘤组织。目前ＨＰＤ的光治疗作为手术辅助手段,在低度恶性的患者中已获得疗效。但Ｐａｓｓ对42例间皮瘤患者在行最大限度的手术切除后,予以不同剂量的ＨＰＤ(15～35Ｊ ｃｍ2)治疗,发现无明显毒副作用,但并没有延长患者生存期,同时可能有支气管胸膜瘘、食管炎、脓胸等并发症。目前有一种新的光增敏剂ｍ ＴＨＰＣ被开发,具有更短的半衰期及皮肤的敏感性,能产生更多的单氧离子而达到治疗作用。7　免疫治疗间皮瘤患者存在体液免疫、细胞免疫的紊乱以及巨噬细胞和自然杀伤细胞的功能低下。这为间皮瘤的免疫治疗提供了理论基础。实验证明,注射各种有丝分裂原包括ＩＬ 2、ＩＦＮ α、ＩＦＮ γ均能有效地抑制肿瘤的生长。ＩＦＮ α具有产生巨噬细胞、迟发致敏反应和免疫调节以及阻断间皮瘤细胞的有丝分裂的作用。另外单独注射ＩＬ 2或合用ＬＡＫ细胞,也能对间皮瘤细胞产生杀伤作用。但有效率却报道不一。ＩＦＮ γ是一重要巨噬细胞抗肿瘤毒力的活化剂。有研究对89例患者胸腔内注射ＩＦＮ γ,有效率达24%,8例Ⅰ期患者完全缓解,9例患者肿块缩小>50%,所有Ⅰ期患者具有45%的反应率。也有研究发现在肿瘤内注射ＧＭ ＣＳＦ使肿块明显缩小,同时肿瘤内有大量杀伤细胞的集中。另外使用ＴＧＦβ也获得类似的结果。目前联合免疫治疗及化疗已成为肿瘤治疗的新趋势。有研究采用ＩＦＮ α联用ＭＭＣ、ＤＤＰ或ＡＤＭ治疗43例间皮瘤与仅用支持疗法治疗19例患者对照,结果发现,二者中位生存期有明显差别,分别为21.3个月和6个月。8　基因治疗用常规方法无效而病变较广泛且无明显转移为基因治疗提供了可能。携带基因的媒介常是该项技术能否成功的关键。目前较常用的方法就是用克隆的单纯疱疹病毒的(Ｈｓｖｔｋ)补体ＤＮＡ注射到间皮瘤肿块中去,使其中的物质如更昔洛韦(ＧＣＶ)迅速磷酸化而转变成ＧＣＶ二磷酸盐,后者具有阻滞ＤＮＡ聚合酶以及和ＤＮＡ位点竞争的能力,从而达到杀死肿瘤细胞的作用。Ｅｓａｍｃｈ等在26例间皮瘤患者的胸腔内注射不同剂量的Ｈｓｖｔｋ,从1×109ｐｔ～1×1012ｐｔｕ,每1个半衰期增加1次剂量,而在静脉内注入ＧＣＶ,2周后发现17例患者的转化基因均被抑制,且当剂量≥3.2×1011ｐｔｕ时,ＧＣＶ可以渗透至肿瘤的第40～50细胞层,其中位生存期约为10个月,1例患者生存了31个月,3例患者存活超过2年,且在影像学上未发现异常肿块。这说明胸腔内注射Ｈｓｖｔｋ的基因治疗是安全的,且能通过转基因使间皮瘤得到缓解。同时认为对于高剂量、重复地注入Ｈｓｖｔｋ在充分地外科手术切除术后效果更佳。8.1　基因治疗作为免疫调节手段　通过基因治疗增强肿瘤免疫应答是肿瘤基因治疗的另一热点。虽然在静脉或胸腔内注射细胞因子可以提高间皮瘤的免疫缺陷,但易出现较多的毒性作用。Ｓｔｅｒｍａｎ等选用ｖａｃｃｉｎａｖｉｒｕｓ(ｖｖ)病毒作为媒介,在间皮瘤内注射了表达人ＩＬ 2基因的疫苗,当ＶＶ ＩＬ 2媒介物被注射到6位间皮瘤患者肿瘤内3～6ｄ后,ＶＶ ＩＬ 2ｍＲＮＡ在肿瘤组织中表达。而在第8ｄ又明显下降,同时血清中ＶＶ ＩｇＧ抗体被诱导,但二者之间却无明显的关联作用。另一种常用的免疫调节手段,就是在肿瘤内注射一种细菌热休克蛋白(ｈｓｐ 65),这种蛋白分子能介入蛋白的转录和翻译,从而增加了抗肿瘤抗原的产生。Ｄａｖｉｄｓｏｎ等[17]在间皮瘤大鼠模型的腹腔内注射ｈｓｐ 65后能够剂量依赖性地减少肿瘤的大小以及提高其生存率。8.2　基因治疗与肿瘤疫苗　该项的治疗就是联合使用药物及基因免疫蛋白的治疗。Ｍｕｋｈｅｒｊｅ等[18]在胸腔内注射卵巢ＣＣ细胞株转化的Ｈｓｖｔｋ、ＰＡＩ ＳＴＫ细胞,同时静脉注射ＧＣＶ后,发现ＰＡＬ ＳＴＫ细胞可以散布至间皮瘤内,导致ＧＣＶ代谢以及细胞因子、淋巴因子的产生,改变了肿瘤的环境,阻滞间皮瘤细胞的分化、增殖而达到抑制肿瘤生长的目的。Ｌｕｋａｃｓ[19]在6例患者的胸腔内注射ＰＡＩ ＳＴＫ细胞,最大剂量达到1×108,而全身注射ＧＣＶ,发现胸水中的ＣＤ+8Ｔ细胞明显增多,且在注入ＰＡＩ ＳＴＫ的2ｈ,ＧＣＶ就在胸膜腔内明显增高。基因治疗目前也受到较多限制,如何通过一种合适的媒介使靶基因转录到肿瘤细胞,这仍有待于进一步的研究及探索。虽然间皮瘤的治疗在临床上较为棘手,缺乏一种有效的手段,但随着新的化疗药物的出现,手术方式的改进,放疗增敏剂的使用以及免疫治疗、基因治疗在临床上的应用,都将为恶性胸膜间皮瘤的缓解甚至是痊愈带来新的希望。

弥*虎

等待这个好消息  
我的母亲 74了  腹水增的很厉害，估计是“腹膜间皮瘤”
但医院抽了2次腹水仍然没有找到癌源，请问怎么治疗？手术医院说不可能了，化疗吗？看母亲的身体。
希望得到你的帮助
谢谢