【转贴】2006年高血压的研究趋势与进展

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北京大学人民医院 作者：孙宁玲　 2007-1-10
      2006年在心血管研究领域中高血压的研究仍然面临着机遇与挑战，本文将简述2006年国际上心血管高血压领域发生的一些争论、思考及反思。为高血压的防止提供一些新信息。
一、          高血压治疗的争议及挑战
     在美国ACC会议上提出：新降压药物和治疗方针会改善远期预后。与传统老的降压药物比较，新的抗高血压制剂可能优于较旧的制剂，每种药的分子不同，效果有可能不同。由于患者的血压、血脂常处于波动过程中，因此优化的联合治疗方案是临床目前提倡的主流治疗方法。
在2006年2月4日发表在欧洲心脏杂志上ASCOT LLA 2×2亚组分析中，则充分体现了降压和降脂的潜在协同作用。亚组分析结果显示：以CCB氨氯地平为基础的治疗方案中增加阿托伐他汀（降脂药物）与以β-受体阻滞剂为基础的治疗方案+阿托伐他汀比较，一级和二级终点分别进一步下降36%（p=0.0005）,21% p=0.0005及27%p=0.0236。提示：“额外的获益”来源于强强的联合（CCB+ACEI+他汀类降脂药物）。有关亚洲高血压人群的联合治疗提供了哪些获益呢？在2006年的ESH会议上公布的 JIKEI Heart 研究，给了我们一定的提示。JIKEI Heart 研究是由日本启动的一项前瞻性、随机开放盲法终点研究（PROBE）。共入选3081例高危的高血压患者在常规药物的治疗基础上随机分为加ARB（缬沙坦）组及非ARB组，这些高血压患者在随机治疗前血压已经控制在139/81mmHg 水平，目标血压为130/80mmHg。研究结果显示：上述患者在使用常规药物（68%使用CCB、36%使用ACEI及32% 使用β-受体阻滞剂 ）的基础上增加ARB缬沙坦后与无ARB组比较，2组血压下降仅差1mmHg (p>0.05)，但心血管发病率和死亡率的复合终点在加ARB组显著降低39%（P=0.0002）β(p=0.0007)；心衰再住院下降46%（p=0.029），但心肌梗死、全因死亡、心血管死亡在2组无统计学意义。此研究结果提示：在高危的高血压患者中，在常规治疗的基础上再加ARB治疗可以更好的改善心血管患者的预后。

      在不同的药物选择方面，Dahiof称：将来的发展可能是：注意总的危险而不是只注意血压阈值的危险。
二、抗高血压制剂有无降压以外的益处？
      应该说降压的获益首先来源于血压的下降，这是多年来不可置疑的问题。但目前存在着挑战，在同等达标血压水平状态下不同的药物显示出器官的保护特点有所不同，例如：INSIGHT试验，两组血压降低同等，但CCB（硝苯地平控释片）改善颈动脉内膜的厚度明显优于利尿剂（氢**+吡咪嗪），LIFE研究也提示，两组血压下降同等，但ARB（氯沙坦）降低脑卒中明显优于β-受体阻滞剂（阿替洛尔）。这些试验都中体现出的器官受损的延缓及降低脑血管事件的获益显然不能单用血压降低来解释。ASCOT-BPLA研究在高危患者矫正了血压、血脂、血糖等因素后发现，ACEI+CCB的联合方案与β-受体阻滞剂+利尿剂的方案相比，代谢的不良改变可能参与2组的差异，血压的差异在冠心病事件危险的减低只起到较小的作用，但对脑卒中危险的风险降低起着较大的作用。不同人群血压降低达标的数值在不同的疾病状态下要求有所不同.CAMELOT临床试验观察CCB氨氯地平和ACEI依那普利用与血压正常的冠心病患者，发现服CCB组心脏危险降低，疾病进展延缓。目前大量的临床试验已证明：决定心血管预后并不仅仅是血压的降低。Peter  S sever 提出：“鉴于心血管预后的多源性，不同的抗高血压药物对已确定的心血管危险因子影响不同、不同制剂对多种变量应有明显的不同效应，除24小时血压控制外还包括了血脂、血糖、胰岛素、肌酐、脉压、中心动脉压及血管紧张素和儿茶酚胺等。基于不同的抗高血压药物各有其独特的作用机制，对重大心血管危险因子的效应各异，它们将对心血管系统的保护不同，若采用检测的方法足够敏感及精确的话，这些差异将会表现得更加清楚”。对此在高血压药物治疗中，各种不同的降压药物在充分降压的基础上对不同疾病的患者可以显示出良好的降压以外的益处。
三、抗高血压药物对代谢影响认识
  1、 噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂是否影响代谢是近年关注的问题。Houston指出：噻嗪类利尿剂治疗带来高血压、胰岛素抵抗、新发糖尿病、脂质异常和肾功能降低。研究已表明治疗期间血糖升高与所用利尿剂的剂量和服药的时间有关。服利尿剂和β受体阻滞剂的妇女新发糖尿病增加4倍。ALLHAT提示，与氨氯地平或赖诺普利比较，服用氯噻酮的患者新发糖尿病的患者最多。I型糖尿病的高血压患者服用利尿剂后病死率明显增加，药物引致的高血糖预告AMI的发生，空腹血糖每增高10%，MI危险增高21.7%。
      噻嗪类利尿剂和β-受体阻滞剂引发的新发糖尿病所带来的危险与已知患糖尿病者相同，但这种风险须经10-15年之久才显现出来。时间段之长应予以特别注意，因为一些高血压的临床试验常常为时过短，不足以评估此种危险。 在其他抗高血压药物中，ACEI、ARB、CCB或β/α阻滞剂可能降低此种风险。ASH会议上强调一线药物在没有特殊适应症时不宜用利尿剂和β-受体阻滞剂。噻嗪类利尿剂应与ACEI或ARB联合应用。
四、高血压的治疗应当考虑到高血压的临床表型
      在对高血压患者治疗时，我们应当考虑一下集中临床表型，包括：血压、高血压前的血管特性、体重及代谢特征、人种、年龄及肾素谱。
1、血压对预后有显著的影响. Value试验结果证实，无论使用何种药物（CCB或ARB）若病人可以很好的控制血压(<140mmHg的收缩压)心脏事件的风险就能减少24%，脑卒中的危险减少40%，因心衰住院减少35%。因此高血压患者首先应积极控制血压。血压的治疗靶目标应当多少更好？在流行病的调查中发现，当>150mmHg收缩压切点时危险增加，MRFIT的资料表明血压切点130~139mmHg相对危险已有了一定的增高，提示，目前正常高值血压阶段的病人如兼有危险因素（糖尿病）应较早启动药物治疗。Metason医师提议，为了使治疗达到最为适当，临床医师应考虑I期高血压包括2个亚型，IA期（140-149/90-99mmHg ）和IB期（150-159/95-99mmHg）。IA期病人可能单种药物即能生效，IB期病人可能需要2种药物联合，尤其合并有其他危险因子以及大于目标血压20/10mmHg的患者。
2、体重、人种及年龄和肾素临床表型对血压的影响
      体重低的高血压患者事实上比体重高的肥胖患者血压更难控制，因为肥胖者对利尿剂的反应良好，有效性较高。年龄及种族在初始选用降压药物是不同的。2006年公布的英国指南提出的**D原则，在老年人其有色的黑种人首选CCB及利尿剂疗效较好,在ALLHAT研究中发现黑人以外的病人脑卒中的发生无差异，而黑人脑卒中高达40%，从而提示表型与临床选药之间有重要的关系。
      低肾素患者常为容量潴留的一个标志采用相应的药物治疗，有利于个体的达标率。因此区分高血压的临床表型有助于临床医生作出治疗决策。然而重要的是，一种治疗不能适用于所有的病人，因此作为一名医生需要思考，去选择最适当的方案。

五、新的抗高血压药物对临床高血压治疗带来新的希望
      目前虽然已有了很多抗高血压的化合物，但仍足以控制高血压，人们还是设法寻找新药，能够有较好的耐受性而且更好地简易降压，同时希望在改善动脉硬化及脂质异常方面不依赖于降压本身。在ESH会议上提供了以下几种新药的开发研制于临床的关系，现做一简述。
1、肾素抑制剂：Alislirin。此药作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活化部位，它可以减少血浆肾素活性，最佳地抑制RAAS活性，服用ACEI或ARB后肾素活性增加，而阻滞肾素的活性后除了可较好地降低血压外还可能获得进一步的器官保护作用。Alislirin每日300mg是安全的，并呈剂量依赖性的，与利尿剂合用有协同作用。
2、尾加压素(Urotensin)拮抗剂: Urotensin是一种11个氨基酸的肽，具有强烈的缩血管作用，基础研究发现，这种非肽类拮抗剂用于高血压的动物模型有益，但对糖尿病患者中使用Urotensin拮抗剂（Palosuran）。结果发现，此药对血压无影响，对控制蛋白尿或血糖未见更好的益处。
3、Rho-Kinase抑制剂：Fasudil。此药是由日本学者首次于1996年描述的。此药可以降低Rho-激酶的活性，使炎症及血管周围的纤维化减轻，在几项研究中发现该药可以减少脑卒中后的血管痉挛，治疗肺动脉高压，提高生存率，是一种可望看好的抗高血压药物。
4、盐-皮质激素受体拮抗剂：Eplerone。此药有一定的基因组效应，作用于局部的肾脏远端肾小管，在其他药物治疗的基础上加上此药有助于血压的进一步降低，而且副作用较少，避免了螺内酯药物的副作用。
5、内皮素拮抗剂：内皮素有A、B两型受体，拮抗剂与A型受体亲和力较强，目前开发的有两种内皮素A受体拮抗剂Bosentan及Darusentan，此药有剂量依赖性血压下降及心脏的保护作用，目前Bosentan已用于肺动脉高压的治疗中。
      上述抗高血压的新药虽已有了体外及体内的动物试验的结果，甚至已进入临床的人体临床观察阶段，但离真正进入临床治疗还有距离。新药的研制必然可以带来研究的进展，但高血压治疗另一重点我们仍不能忽视，那就是强化性生活方式的干预。在高血压的预防及治疗中药物与非药物治疗应当并存，并应作为永久的目标。

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