转贴幼年特发性关节炎的诊治进展

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幼年特发性关节炎(JIA)是小儿常见的风湿病之一。以全身表现及反复发作的关节炎症为特征。JIA是由国际风湿病联盟在2001年加拿大埃得蒙顿第三次会议上统一命名的，从而取代了以往的幼年类风湿性关节炎(JRA)和幼年慢性关节炎(JCA)这两个分类标准。本病的治疗目前多采用早期治疗，联合用药，以缓解症状，控制疾病的进展。

1．  诊断

JIA的分类有全身型，多关节型，少关节型等多种起病类型。需要强调的是以往JRA少关节Ⅱ型因临床表现及预后的特殊性，目前已归属于幼年脊柱关节病的范畴，其中包括幼年强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、瑞特综合征等血清阴性关节病。在JIA分类中属“与附着点炎症相关的关节炎”，故JRA少关节Ⅱ型的分类名称已不再使用。

2．   治疗

2．1 非甾体类抗炎药(NSAID)

     NSAID是治疗JIA、改善临床症状必不可少的一线药物，约l／3的JIA患儿(包括全身型)，单用NSAID即可完全控制临床症状及体征。目前已有近百种NSAID供临床使用，但适用于小儿的很少。长期以来阿斯匹林被列为治疗JIA的首选药物，但由于它可引起严重的胃肠道反应及肝损害，并有造成水杨酸中毒的危险，已很少用于治疗JIA。目前我们常用的为萘普生，布洛芬，英太青、扶他林等。

  NSAID治疗JIA的主要机制是通过抑制环氧化酶(COX)，阻断花生四烯酸转化为炎性介质——前列腺素，从而发挥抗炎止痛和解热作用。近年来发现存在两种COX，其中 COX—1为体质酶，它维持人体生理需要，参与合成调节正常细胞活动所需的前列腺素，具有保护胃粘膜、维持肾血流量等功能。而COX—2是在致炎因子等**下产生，并促使合成大量前列腺素，引起炎症反应。各个NSAID对COX—1和COX—2抑制作用强弱不同。如阿斯匹林、消炎痛、炎痛喜康对COX—1抑制作用比对COX—2强，因此胃肠道**等副作用多；而布洛芬、扶他林与此相反，因此副作用较少。但实际上NSAID用于儿童主要不良反应是肝酶升高，肝脏损害，并未见严重的胃肠道反应。近年来研制的美洛昔康(meloxicam)和尼美舒利(nimesulide)、西乐葆等选择性抑制COX—2，已有用于治疗JIA的报道，虽然不良反应少，但疗效并不肯定，未在儿科临床广泛应用。

     NSAID治疗JIA仅能缓解症状、抗炎止痛，属对症治疗药物。它不能抑制组织和关节的进行性损伤，不能延缓或阻止病情发展，而且2／3的患儿病情不能以NSAID单独控制，因此常需要给予二线药物[慢作用抗风药(SA**)或称改变病情抗风湿药(DM**)及细胞毒药物]等给予积极有效治疗。

2．2 甲氨喋吟(MTX)

      自1986年以来，有大量病例研究证实，甲氨喋岭(MTX)是治疗JIA的安全有效的药物， 已成为最常用的二线药[2]。MTX治疗JIA的剂量，一般以每周10mg／m2为宜，多用于治疗全身型及多关节型患儿，用药后3—12周起效。目前多主张对确诊为JIA的患者早期给予MTX治疗，如用NSAID不能控制病情者、早期出现关节活动受限或类风湿因子阳性的患儿。为达到较好疗效，常需较长时间服药，病情缓解后仍应持续服用一段时间。尽管MTX是一种细胞毒药物，不良反应并不严重。MTX的主要不良反应是口腔溃疡，胃肠功能紊乱，骨髓抑制，肝损害和感染，目前尚无致癌和导致不育的报告。

2．3 柳氮磺胺吡啶

      柳氮磺胺吡啶(SASP)是5—氨基水杨酸和磺胺吡啶通过偶氮键结合而成。它的作用机制不明。国外多中心随机双盲与安慰剂对照研究，以SASP 50mg／（kg·d）最大剂量2g／d，治疗少关节型与多关节型JIA证实它是有效和安全的，但有1／3患儿不能耐受。

    SASP治疗JIA剂量为30～50mg／（kg·d），为减少副作用最好以10mg／kg·d开始，每周增加10mg／（kg·d），直至达到有效剂量。一般需用药4周起效，判断是否有效至少需观察3个月。该药不宜在全身型JIA用。最常见的不良反应为药物过敏，胃肠道反应，肝损害，骨髓抑制，中枢神经异常及可逆性男性不育等。

2．4 肾上腺皮质激素

      全身糖皮质激素治疗仅适用于全身型JIA伴危及生命的合并症如心包炎、心肌炎。一般给予强的松lmg／（kg·d）或同等剂量的其他制剂。其次可用于治疗对NSAID治疗无效或出现明显副作用的全身型及严重多关节炎型，给予小剂量强的松0.25～0.5mg／kg·d，并应尽快减量，疗程尽可能短。

Picco等以甲基强的松龙小剂量冲击（minipulses）治疗危重的全身型JIA，5mg／kg.d用3日，2.5mg/kg.d用3日，继以口服强的松1mg/kg.d，与口服1mg／kg·d强的松组对照。结果治疗组迅速退热，关节炎症状好转，病情很快控制，不良反应较轻，能较快将强的松减量 。此外，对于肿痛明显的大关节，关节腔内注射皮质激素是有效的，副作用相对较少，但不宜多次使用。

2．5 来氟米特（Leflunomide.爱若华）

      是美国FDA于1998年批准用于治疗类风湿性关节炎的一种新型免疫抑制剂，1999年开始在国内应用。来氟米特通过抑制二氢乳清酸脱氢酶及酪氨酸激酶减少嘧啶的形成，致使DNA合成障碍，进而抑制淋巴细胞活性及由此而致的免疫反应。通过抑制破骨细胞的作用而减少RA的骨吸收，对改善患者关节疼痛、肿胀及晨僵作用与柳氮磺胺吡啶和MTX类似，但用药1年内减少骨侵蚀及关节的保护作用优于柳氮磺胺吡啶和MTX。该药在国外儿科未进行大样本的临床实验研究，但目前在国内已有用于JIA临床报告，疗效可靠且副作用较少。剂量：0.2—0.3mg/（kg·d） ，不良反应主要有乏力、上腹不适、皮疹、及可逆性肝酶升高。

2．6  免役抑制剂

IL-1、肿瘤坏死因子(TNF—a)等作为炎性细胞因子参与RA的炎症的产生，在JRA发病中具有非常重要的作用。Etanercept是人类继Infliximab之后开发的又一个TNF—a阻制剂。Lovell等进行了Etanercept治疗JIA的临床实验，结果发现在持续2年的治疗时间里，Etanercept一直保持稳定的较好疗效。推荐剂量为0.4mg/kg/次，每周2次，皮下注射。Etanercept的耐受性较好，常见不良反应是注射部位反应及感染，发生率较低。
阿那白滞素（anakinra kineret）作为首个获准于RA治疗的白介素（IL）-1受体拮抗剂也在临床显示了较好的疗效，但目前尚未进入儿科临床。

2．7 沙力度胺（thalidomide,反应停）

       反应停的化学名称为酞咪**酮，曾在欧洲被广泛用作催眠镇静剂治疗失眠症及妊娠反应等疾病，1961年因发现致畸胎的副作用而停用。但自1965年始陆续报道反应停被广泛用于治疗多种慢性炎症及免疫性皮肤病，均取得较好疗效。反应停有特异性免疫调剂作用，它能抑制单核细胞产生TNF—a，也能协同**T淋巴细胞、还可抑制血管形成和黏附分子活性。国内外均有反应停治疗RA 、AS 有效的报道。Thomas等应用反应停治疗13例难治性全身型JIA，在应用NSAID、肾上腺皮质激素及多种免疫抑制剂无效的情况下，加用反应停2.5mg/（kg·d），患儿无论体温、关节症状还是化验指标均有明显改善，病情得到控制[9]。近年来我们对4例难治性全身型JIA，在原用药基础上，加用反应停，服药6个月后病情趋于稳定，未见明显不良反应。因不存在妊娠问题，该药用于儿童相对安全，毒副作用少，但疗效有待临床进一步研究。

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