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胃泌素瘤
胃泌素瘤（gastrinoma）是指具有胃泌素分泌功能的内分泌肿瘤。临床上以高胃酸分泌、不典型部位的消化性溃疡为特征。1955年Zollinger和Ellison首先描述了2例患者，同时存在胰腺非细胞腺瘤、上段空肠良性溃疡和高胃酸分泌，此后三联征以他们的名字命名为卓-艾综合征（Zollinger-Ellison syndrome）。随着对胃泌素瘤的认识不断深入，进一步将其分为二种类型①单发型，较多见，倾向于恶性腺癌； ②I型多发性内分泌瘤综合征（multiple endocrine neoplasia type I，MEN-1）组成中的胃泌素瘤，常染色体显性遗传，多为良性腺瘤，占胃泌素瘤的20%左右。
一、病理
虽然Zollinger和Ellison最先描述的胃泌素瘤定位于胰腺，但随着定位诊断水平的提高，近年发现胃泌素瘤最常发生的部位不是胰腺，而是十二指肠，尤其是MEN-1组成中的胃泌素瘤，其十二指肠的发生率为80%。位于胰腺的胃泌素瘤以胰头、尾多见。80%以上的胃泌素瘤发生在胃泌素瘤三角区，即上界为胆总管和胆囊管交界，下界为十二指肠第2、3部分交接处，内界为胰腺颈体交界。其他少见部位如胃、脾门、肝、胆囊、骨骼、卵巢、淋巴结等均可发生，但发生率不到10%。
光镜下胃泌素瘤的特征为细胞形态不均一。良性腺瘤细胞分化良好，排列成束状，有完整包膜，包含内分泌瘤所特有的组织学标志，可用免疫组织化学法鉴定。光镜下鉴别肿瘤的良恶性有时困难。MEN-1组成中的胃泌素瘤多呈良性，而单发型胃泌素瘤60%~80%为恶性。恶性胃泌素瘤生长迅速，较早出现转移灶，可转移至淋巴结、肝脏、前纵隔、腹膜等。
胃泌素瘤的内分泌细胞还可以合成分泌其他多肽类激素，如胰多肽、促皮质激素、生长抑素、血管活性肠肽、胰岛素和胰高糖素等，临床上除了高胃泌素引起的症状外，还有低血糖、糖尿病等其他激素产生的临床表现，其中以同时伴库欣综合征的报道最多。
胃泌素瘤的死亡与肿瘤原发灶的大小和有无转移密切有关。原发肿瘤越大，转移的几率越高。手术中发现原发肿瘤直径大于3厘米时，60%已有肝转移；小于3厘米只有10%有肝转移。若胃酸高分泌能控制，患者的主要死因为肝功能衰竭、继发感染、恶病质和肿瘤栓塞。
二、病理生理
胃泌素瘤生成大量胃泌素释放入血，到达靶器官与受体结合发挥作用。胃泌素的主要作用是**胃酸分泌。胃泌素通过与胃黏膜上肠嗜铬细胞的CCK2受体结合，引起组胺释放；组胺与壁细胞上的组胺H2受体结合，使胃酸分泌增加。胃泌素也可以直接与壁细胞的CCK2受体结合引起胃酸分泌，但以前一种方式产生的作用为主。胃泌素还有促进胃肠黏膜细胞生长的作用。临床上可以看到胃泌素瘤患者的胃黏膜增厚，皱襞肥大。
虽然从胃泌素瘤中提取的DNA其序列与胃窦的无差别，但前胃泌素原多肽翻译后的加工过程可能有差异。胃泌素瘤患者胃泌素总量和各种胃泌素形式都升高，以甘氨酸延伸型胃泌素的升高更显著。酰胺化胃泌素直接**胃酸分泌，但作用维持时间短，即使血清浓度长期处于高水平，胃酸分泌量也会下降；甘氨酸延伸型胃泌素本身并不**胃酸分泌，却可以增强酰胺化胃泌素**胃酸分泌的作用，上调酰胺化胃泌素分泌胃酸，使胃酸的分泌量持续处于高水平。
长期高胃泌素血症是否可引起肿瘤发生率的提高？目前尚无公认答案。对胃泌素瘤患者的长期随访没有结直肠肿瘤发病率的提高，甚至连结直肠黏膜的组织学变化也没有发现；但一份128 992人的前瞻性调查却提示，血清胃泌素浓度升高使结直肠肿瘤发病危险性提高3.9倍。大鼠实验提示高胃泌素血症增加胃类癌的发生率，但人的研究没有得到同样结论。
血清胃泌素浓度正常的胃泌素瘤比以往估计的可能多。此类胃泌素瘤患者有高胃酸分泌、多发性消化性溃疡和腹泻等典型的胃泌素瘤表现，诊断靠胰泌素激发试验和肿瘤病灶的发现。肝转移时血清胃泌素浓度才升高。
三、临床表现
胃泌素瘤的临床表现特点为高胃酸和大量胃液引起的消化性溃疡和腹泻。
（一）消化性溃疡
最常见。溃疡性质与其他原因引起的消化性溃疡没有区别，但有多发、顽固、药物治疗效果差和部位不典型的特点。消化性溃疡常见部位为胃和十二指肠球部，约25%胃泌素瘤的消化性溃疡发生在十二指肠降部至上段空肠；因大量酸性胃液反流入食管引起的反流性食管炎可造成食管溃疡。溃疡反复发作易致上消化道出血、穿孔等并发症。即使手术切除大部分胃，术后溃疡迅速复发。
（二）腹泻
见于1/3以上患者，多为水泻，由大量酸性胃液进入小肠引起，鼻胃管引流胃液可减轻腹泻为其特点；部分患者表现为脂肪泻，产生原因在于大量胃液进入上段小肠，形成的酸性环境使脂肪酶失活，甘油三酯分解减少，脂肪吸收障碍。约5%~10%的腹泻不伴有消化性溃疡。腹泻可为本病的首发症状。若腹泻严重，可出现脱水、低钾血症和代谢性酸中毒。
（三）MEN-1组成中的胃泌素瘤
除了单发型胃泌素瘤的临床表现，还有遗传倾向及其他内分泌肿瘤的表现。如90%以上的MEN-1患者有甲状旁腺腺瘤，甲状旁腺功能亢进时出现骨痛、病理性骨折；30%的MEN-1患者有垂体腺瘤，还有甲状腺腺瘤、肾上腺腺瘤等。
四、 诊断
诊断标准为：①高胃酸分泌；②严重的、不典型部位的多发性消化性溃疡；③胰岛非细胞瘤。
（一）定性诊断
临床上遇到患者有①多发、不典型部位的消化性溃疡，手术切除后迅速复发②原因不明的水泻/脂肪泻③内分泌腺瘤家族史④（胃镜下）粗大的胃黏膜皱襞，应进一步进行以下检查：
1．血清胃泌素测定  大于1000ng/l可确诊；2/3患者在100~1000ng/l之间；1%在正常范围内。不能**可进一步进行下述试验。
2．胰泌素激发试验（secretin stimulation test）  方法：禁食12小时，胰泌素按2单位/公斤体重快速静脉注射，于注射前10分钟、1分钟、注射后2、5、10、15、20、30分钟抽血，测血清胃泌素。结果分析：胃泌素瘤患者注射后15分钟内血清胃泌素升高超过200ng/l；非胃泌素瘤患者血清胃泌素下降、不变或轻度升高不超过200ng/l。结果解释：胰泌素对血清胃泌素有两方面的调节，一方面直接**胃窦G细胞释放胃泌素使血清胃泌素升高，另一方面**生长抑素的分泌而间接抑制胃窦G细胞释放胃泌素，降低血清胃泌素，两种作用以后者为主。胃泌素瘤不含生长抑素分泌细胞，因此胰泌素对胃泌素瘤的作用仅表现为**胃泌素释放，使血清胃泌素升高。评价：胰泌素激发试验的敏感性和特异性在90%以上，且无副作用，假阳性几乎不存在，是最简单可靠的方法。禁忌证：急性胰腺炎。
3．钙输注试验  方法：葡萄酸钙按5毫克/公斤体重/小时连续静脉输注3小时，每隔30分钟抽血测血清胃泌素。结果分析：输钙3小时内80%的胃泌素瘤患者胃泌素升高超过400 ng/l；非胃泌素瘤患者升高不超过400 ng/l。评价：敏感性不及胰泌素激发试验。
4．试餐激发试验  方法：进标准餐（碳水化合物25克，蛋白质30克，脂肪20克），餐前15分钟和0分钟，餐后每分钟直到90分钟，抽血测血清胃泌素。结果分析：胃泌素瘤患者胃泌素升高不超过原来的50%；非胃泌素瘤患者胃泌素升高超过原来的100%。评价：50%的胃泌素瘤患者餐后血清胃泌素升高超过原来的50%。敏感性不及胰泌素激发试验。
5．胃液分析  方法：空腹12小时后持续负压抽吸胃液。结果分析：胃泌素瘤患者夜间12小时胃液总量常超过1000~2000毫升，基础酸排量（BAO）大于15mmol/h，最大酸排量（MAO）大于60mmol/h，BAO/MAO大于60%；非胃泌素瘤夜间12小时胃液总量不超过400ml。评价：部分十二指肠溃疡患者有类似的胃酸分泌表现，BAO/MAO小于60%不能排除胃泌素瘤。对胃液分析的应用价值有争议。
表53-1  激发试验用于鉴别各种疾病
疾病                  胰泌素激发试验        钙输注试验   试餐激发试验
胃泌素瘤              升高>200ng/l         升高>400ng/l     升高<50%
胃窦G细胞功能亢进   无变化/轻度升高/下降  升高>/<400ng/l   升高>200%  
十二指肠溃疡          升高<200ng/l          轻度升高        中度升高

（二）定位诊断
90%以上的胃泌素瘤经胃泌素放射免疫测定、胰泌素激发试验、生长抑素受体核素成像(somatostatin receptor scintigraphy, SRS)和超声内镜(endoscopic ultrasound, EUS)检查，能于术前定位。
1．生长抑素受体核素成像  可作为胃泌素瘤定位的起始检查方法。优点：敏感性71%，特异性86%，转移灶检出率92%（与正电子发射计算机断层扫描联用）。缺点：甲状腺、乳腺、结节样病、副脾及肾囊肿也能显影，不能区分多个肝内转移灶的界限。
2．超声内镜  用于检测胰腺。与生长抑素受体核素成像联用，能检出93%的胃泌素瘤。优点：敏感性75%~85%，特异性95%（对胰腺），最小可检出2~3毫米的病损。缺点：对十二指肠胃泌素瘤的检出率为50%。需要特殊的设备和专业检测医师。
3．胰泌素注射选择性动脉造影  用于非侵入性检查不能定位的胃泌素瘤。优点：敏感性90%~100%，特异性96%~100%，适用于胰腺和十二指肠。缺点：创伤性检查，需要经过专门培训的医师。
4．磁共振成像  优点：敏感性83%，（对转移灶的）特异性88%。缺点：只能对30%的原发灶和45%的肝外肿瘤进行定位。
5．计算机断层扫描  优点：对胰腺胃泌素瘤的敏感性5%~56%，对肝转移灶的特异性100%。缺点：不能识别小于1厘米的病损，对肝转移灶的敏感性只有33%，对胰腺外和肝外肿瘤的敏感性只有35%。
6．超声检查  优点：对肝转移灶的敏感性92%。缺点：对原发灶的敏感性只有9%~30%，对肝外病损的敏感性只有19%。
几乎所有的胃泌素瘤都含有生长抑素受体，因此生长抑素受体核素成像检查可作为胃泌素瘤定位的初始检查项目，但小于1厘米的肿瘤只有50%的检出率；超声内镜对原发于胰腺的肿瘤检出率大于80%，但对十二指肠肿瘤的检出率小于50%。如果将生长抑素受体核素成像检查和超声内镜结合使用，胃泌素瘤的检出率将超过93%。胰泌素注射选择性动脉造影极少使用。
五、治疗
目的：①控制胃酸高分泌；②去除肿瘤。
（一）外科治疗
93%以上的患者通过检查能发现原发病灶，使肿瘤的手术切除成为可能。由于术中发现原发灶大于3厘米的胃泌素瘤60%已有肝转移，小于3厘米的胃泌素瘤只有10%有肝转移，美国**卫生院（NIH）建议对小于2.5厘米的胃泌素瘤手术切除以防转移。胃泌素瘤常为多发性，往往一个病灶的切除并不意味着根治，手术中还需仔细寻找其他病灶。转移灶若在肝脏，条件许可也应切除。完全根治的胃泌素瘤术后2小时血清胃泌素水平下降至正常范围。
位于胰头部的胃泌素瘤，Wipple术式带来的危害性超过胃泌素瘤本身，不主张手术治疗。
对于不能发现原发病灶或已有转移灶无法切除的胃泌素瘤不主张行全胃切除或胃大部切除术。   
（二）内科治疗
药物控制胃酸高分泌。可供选择的药物有：
1．组胺H2受体拮抗剂  如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等能有效降低胃酸分泌，促使溃疡愈合，消除消化性溃疡和腹泻等症状，遗憾的是长期应用会发生减效或失效现象，不得不加大剂量或换药。
2．H+-K+-ATP酶拮抗剂（质子泵抑制剂） 是治疗胃泌素瘤的首选药物。如奥美拉唑、兰索拉唑、瑞贝拉唑、潘妥拉唑等，既有口服制剂也有静脉制剂。其强力抑酸效果能有效控制胃酸高分泌引起的症状，没有减效或失效现象。
3．生长抑素  能减少抑酸剂的用量，抑制胃泌素的分泌，短期内肿瘤不增大。抑酸效果不如组胺H2受体拮抗剂和H+-K+-ATP酶拮抗剂，且只能静脉给药，长期应用花费高昂。
4．-干扰素  短期内肿瘤不增大，但并无减小。
5．化疗  链唑霉素、阿霉素和5氟脲嘧啶只有短期效果，没有延长生存期的作用。副作用有恶心、呕吐、骨髓抑制和肾功能衰竭。
（三）转移灶的治疗
无肯定的疗法。肝转移瘤可以手术切除的尽量切除，无法切除的考虑肝移植。化疗药物对转移瘤无长期疗效。
总之，药物治疗能暂时减轻症状，但不延长患者的生存时间。化疗药物会使肿瘤短时缩小，却无治愈可能，而且有副反应，使用价值有限。无肝转移的胃泌素瘤进行了彻底的肿瘤切除术，5年生存率达70%~100%，完全痊愈者占30%；MEN-1的预后优于单发型。有肝转移的胃泌素瘤患者5年死亡率达80%以上。

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