韦格纳肉芽肿

k****e

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韦格纳肉芽肿（Wegener's
granulomatosis，WG）是隶属于自身免疫病的一种坏死性肉芽肿性血管炎。临床上因侵犯上、下呼吸道和肾脏而主要表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭。根具有无肾脏受累把WG分局限型和全身型两型，前者无肾脏受累。未经治疗的WG病死率可高达90%以上，而经积极治疗后，病死率可降至20%以下。
WG主要治疗目的是：快速控制病情，降低器官的损害范围及程度，最大限度地减少因治疗而带来的不良反应。WG的治疗策略类似于肿瘤的化疗，主要按诱导缓解期和维持缓解期2期来治疗。
1．诱导缓解期
1.1 糖皮质激素
糖皮质激素（简称激素）仍然是治疗WG的基础药物。应用激素可改善WG的预后，但单用激素显然对诱导缓解的力度不够。如有一项对开始仅用大剂量激素治疗的57例WG患者（45例全身型，12例局限型）的研究显示，所有全身型患者的病情仍持续进展，而局限型中仅有2例(17%)病情缓解。
治疗WG 所用激素的最佳起始剂量、用药途径、减量方案及总疗程仍存在争论。但多数学者认为，对于病情严重者，激素初始剂量在第1个月内应为相当于强的松1
mg/（kg.d）的量；而对于病情进展明显者适合于激素冲击治疗；不主张激素的隔日疗法，虽然上世纪六十年代的研究显示该疗法较少抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，但之后无研究显示这种疗法能降低死亡率，且有研究认为其对病情的控制不够理想。
1.2  环磷酰胺
    把环磷酰胺（Cyclophosphamide
,CYC）引入治疗WG是WG治疗历史上的一次重大***。对于有严重器官受损或威胁生命的WG患者，激素和CYC联合治疗仍是当今的首选治疗方案。CYC既可每天口服，也可间断静脉滴注。
1.2.1 环磷酰胺每日口服
CYC的口服剂量一般为2
mg/kg，但应根据患者的年龄、肾功能和白细胞下降情况进行调整。美国**卫生研究院进行了一项为期24年、应用CYC每日口服联合激素治疗133例WG患者的研究发现，91%的患者的病情能得到明显改善，75%的患者进入缓解期，仅有13%的患者因疾病进展或因治疗带来的不良反应而死亡。每日口服CYC带来的不良反应包括肿瘤、药物相关性膀胱炎、感染、不育、血细胞减少、肝损害和肺损害等。
1.2.2 环磷酰胺冲击治疗
   CYC静脉冲击的经典方法是，每月750~1000 mg/m2
体表面积，间隔4周用1次，每次剂量也应根据患者的肾功能和年龄来调节。比较两项治疗方案的疗效和安全性是临床医生最为关切的问题。法国有一项对50例WG患者随机使用激素加CYC冲击或CYC每日口服治疗的多中心前瞻性研究发现，两组患者获得缓解的比例无明显差别，但每日治疗组诱导的持续缓解率比冲击治疗组高，即前者的复发率明显降低，两组的不良反应无明显差别。Haubitz
et al
对47例WG和显微镜下多血管炎患者进行的随机临床试验发现，这2种治疗方法对诱导病情缓解的疗效相似，但冲击组患者发生白细胞减少的机率较低，无不良反应的时间较长。
目前多数学者认为，这两种用药方法对诱导病情缓解上是相似的，但每日疗法使病情持续缓解的机会更多，而不良反应相对较大。为减少CYC的不良反应，可采取如下预防措施：根据肾功能调整治疗剂量；每次上午使用以减少药物对膀胱的**；治疗期间多喝水；定期监测肝肾功能和血尿常规，如尿检发现有血尿或异常细胞则行膀胱镜检查。
1.3 甲氨蝶呤
甲氨蝶呤（Methotrexate,
MTX）也可用于WG的诱导缓解，其使用方法为10~25mg，每周1次，口服、肌注或静注。有关MTX联合激素治疗WG的研究较多。Langford
CA等报道了42例WG患者（其中21例有活动性肾小球肾炎，但仅1例的血肌酐高于2
mg/dl）应用MTX联合激素治疗的情况，发现有肾脏受累的21例患者中20例得到缓解，平均随访6.3年，90%的患者的肾功能稳定或改善，这提示对于仅有轻度肾功能损害患者，MTX可替代CYC。但也有研究结果并不令人鼓舞。Stone
等应用MTX联合激素治疗19例局限性WG患者，虽然17例病情改善，14例病情缓解，但当药物减量后，获得缓解的患者中有一半患者最终复发，无1例患者持续缓解。
因此，MTX联合激素主要适合于局限性WG或轻度肾功能异常者（血肌酐<2
mg/dl），该方案可诱导多数患者的缓解，并减少因CYC导致的潜在毒性，但复发率较高，诱导长期缓解的可能性较小。
2．缓解期的治疗
WG患者经以上治疗如病情得到缓解，则应选较安全的方案进行缓解期治疗。硫唑嘌呤、MTX和复方新诺明是研究最多的药物。
2.1  硫唑嘌呤
硫唑嘌呤（Azathioprine, AZA）为嘌呤类似药，有抗炎和免疫抑制双重作用，一般用量为1 ~ 4 mg/（kg.d）&shy;，剂量不超过200
mg/d。欧洲血管炎研究组对155例患者（93例WG
和62例显微镜下多血管炎）进行了多中心随机临床试验，把应用CYC和激素3个月后获得缓解的141例患者随机使用AZA或CYC口服治疗9个月，之后所有患者改用AZA，结果发现，入组后第18个月CYC
组和AZA组的复发率相似，这提示AZA在WG病情缓解后可替代CYC作为缓解期的治疗。
2.2 甲氨蝶呤
   MTX不仅可作为WG的诱导缓解期治疗，而且也可作为维持缓解期治疗。Langford
CA等对经CYC联合激素治疗病情缓解后的31例WG患者用MTX（最大量20-25
mg/w）行缓解期维持治疗，并平均随访16个月发现，仅有5例患者复发，所有的复发均在CYC 改用MTX 12个月后出现的。该研究提示MTX
也是一种维持WG病情缓解的有效药物。
2.3  复方新诺明
复方新诺明(trimethoprim/sulfamethoxazole)仅限于作为WG的维持缓解药。Stegeman CA 等
对已进入缓解期的81例WG患者进行的前瞻性随机安慰剂对照试验发现，随访2年后，与安慰剂组相比，复方新诺明组维持缓解的比率明显高于安慰剂组，但复方新诺明作为维持缓解的药物仅限于上呼吸道受累者，对有严重WG的复发病例无效。
复方新诺明预防复发的作用机制可能与其抗炎作用有关，因特殊致病微生物如金黄色葡萄球菌可能与WG复发有关。临床上，除很轻的WG病例如仅有鼻受累者外，复方新诺明不适于单用来治疗活动性WG。
3．其他治疗
   治疗其他疾病如类风湿关节炎、肿瘤和器官移植等的许多药物如来氟米特和霉芬酸酯等也开始尝试用于治疗WG。

3.1  来氟米特
   Metzler C等对来氟米特（Leflunomide）用于WG缓解期治疗进行了II
期开放性临床试验。经CYC或MTX诱导缓解后的20例WG患者，应用来氟米特（开始20 mg/d，12周后增至30 mg/d）及小剂量强的松治疗，观察2.5
年后，发现仅有1例患者有较严重的复发而改为CYC和甲强龙治疗，8例轻微复发者把来氟米特加量至40 mg/d后缓解。不良反应包括轻微呼吸道感染(40%)、关节痛
(35%)、高血压(35%)、皮肤干燥（30%）及腹泻（30%）等，但不良反应均出现在服用剂量较大时(30-40
mg/d)。故来氟米特作为WG缓解期用药有一定疗效，但剂量较大时的不良反应较多。
3.2 吗替麦考酚酯
   Nowack R等对吗替麦考酚酯(Mycophenolate Mofetil,
MMF)作为WG缓解期用药进行了前瞻性开放性研究，经肾活检确诊的11例患者（9例WG，2例显微镜下多血管炎）经CYC联合强的松治疗病情得到缓解后，改为MMF
(2 g/d)维持治疗15个月，其中10例患者的病情仍维持缓解。最近Langford
CA等对经CYC和激素治疗3个月而诱导缓解后的14例WG患者，应用MMF作为维持缓解期治疗，发现所有患者在平均8个月后可终止使用激素，但有6例患者在平均缓解10个月后复发，无1例患者因药物毒性而撤药。这提示MMF也是一种可替代MTX或AZA作为WG的缓解期用药，且耐受性良好。
3.3  其他免疫抑制剂
瘤可宁(Chlorambucil)、环孢素(cyclosporine)和FK506(tacrolimus)治疗WG也曾进行过许多小规模的研究。一般来说，这些药物仅限于以上常规治疗无效或（和）常规治疗过程中出现不可耐受的不良反应时使用。瘤可宁的细胞毒作用与CYC相似，对CYC有明显不良反应如药物性膀胱炎等的严重患者可能有效，但可引起骨髓抑制等，应密切监测血常规。环孢素和FK506易出现肾毒性使其应用受到限制，但在某些有选择的病例可以使用。大剂量化疗加外周血造血干细胞移植对某些常规免疫抑制剂治疗无效的难治性患者可能有效。
3.4  静脉免疫球蛋白
尽管已有大量有关静脉免疫球蛋白（Intravenous Immunoglobulin,
IVIG）治疗WG的小规模研究，但IVIG对WG的疗效尚不能定论。Jayne
DRW等进行了一项前瞻性多中心随机双盲研究，经常规治疗后病情仍持续活动的34例WG患者随机分配到IVIG治疗组(400
mg/kg/d，5天)或安慰剂组中，3个月后IVIG治疗组的BVAS（Birmingham Vasculitis Activity
Score）得分降低50%以上的比率明显高于安慰机组，但12个月后两组的病情活动性及使用免疫抑制剂总量均无明显差别。另外，IVIG价格昂贵，因此IVIG并不作为WG治疗的强烈推荐用药。
3.5 血浆置换术
从理论上说，因抗中性粒细胞胞浆抗体可能在WG发病机制或病理生理中发挥了重要作用，血浆置换术（Plasmapheresis）可去除外周血循环中的抗中性粒细胞胞浆抗体，对WG应有治疗作用。但临床上几项研究均是在WG患者病情严重时进行的，并与其他常规治疗同时应用，故较难判定血浆置换术对病情的控制到底发挥了多大作用。血浆置换术一般不单独使用，而是与激素及其他免疫抑制剂联合使用治疗活动期或危重的WG患者。
3.6  生物制剂
     WG
是一种由Th1细胞因子谱介导的疾病，TNFα可能在WG的肉芽形成上发挥了重要作用，故人们对抗TNFα治疗WG进行了较多的研究。TNF-α抑制剂主要有2种：Infliximab（商品名Remicade）和Etanercept（商品名Enbrel)。Infliximab是人鼠嵌合的单克隆抗体，而Etanercept是可溶性的人二聚体融合蛋白。非对照性研究显示，应用TNFα抑制剂Infliximab可明显降低WG患者的疾病活动性得分,如Lamprecht
P等对6例经CYC联合激素治疗无效的难治性WG患者应用infliximab治疗发现，其中5例（1例疑有全身感染而中途退出）病情得到缓解，随访6-24个月仍维持缓解。
Bartolucci P等应用infliximab(5
mg/kg，第1、14、42天各用1次，以后每8周1次)治疗10例患者（7例WG，2例RA相关性血管炎和1例冷球蛋白血症）发现，所有患者均得到完全或部分缓解，仅有2例患者出现不良反应（皮疹）。
因infliximab属人鼠嵌合型单克隆抗体，可能会产生抗嵌合体mAb抗体，继而引发自身免疫性疾病如药物性狼疮等，故后来的研究着重观察了Etanercept治疗WG的疗效。Stone
JH等应用etanercept（25
mg皮下注射，每周2次）联合常规方案治疗20例病情持续活动或新复发的WG患者，6个月后BVAS平均得分明显下降，主要不良反应为注射点的轻微局部反应。但最近对181例WG患者（Etanercept治疗组89例，对照组92例）的多中心随机安慰剂对照试验结果正好与以前的研究结果相反，在平均随访27个月后的最终能评价的174例患者中，Etanercept组和对照组的持续缓解率（BVAS持续为0至少6个月）无明显差异，两组患者的病情复发均较多：Etanercept组和对照组分别有118例次和134例次复发。每100人年随访期的病情复发的相对危险性在两组之间无明显差别，至少有1项严重的或危及生命的不良反应或死亡的发生率在两组间也无明显差别，这提示Etanercept对WG的诱导缓解及维持缓解并无明显疗效。
到目前为止的研究似乎支持infliximab对WG的疗效比etanercept好，这也许与Infliximab和etanercept某些作用机制不同有关。

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