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渊**子

　　动脉硬化是动脉的一种非炎症性、退行性和增生性的病变，可引起动脉的增厚、变硬、失去弹性，最终可导致管腔狭窄，多见于老年人。根据病理变化的不同，可分3种类型：动脉粥样硬化、动脉中层硬化和小动脉硬化。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是动脉硬化中最重要的一个类型，基本损害是动脉内膜局部呈斑块状增厚，故又称动脉粥样硬化性斑块或简称斑块。AS的最早期表现为内皮细胞功能障碍，从而激活单核细胞，使之迁移至内膜下层，导致脂质氧化与被摄取而形成泡沫细胞，进而形成脂质条纹并发展成粥样斑块。病变主要累及主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉以及大、中型肌弹力型动脉，最终导致它们的管腔狭窄以致完全堵塞，使这些重要器官缺血缺氧、功能障碍以致机体死亡。而斑块破裂、血栓形成可导致心血管事件和ACS。AS是一个复杂的病理过程，从发病到出现临床症状需经历数十年时间。病因不明，可能与增龄、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、肥胖等因素有关。许多已知的危险因素可诱发AS并引起心血管事件。

　　但近年来大量实验与临床研究证实肾素－血管紧张素系统（RAS）在AS的发生发展中起着重要作用，因而阻滞RAS系统成为防止AS的重要靶点。

一、 RAS在粥样硬化发生中的作用

　　1、抑制血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ , Ang Ⅱ)对血压的影响
　　研究表明，AngⅡ通过直接血管收缩作用与间接激活交感神经系统使血压升高，AS仅发生在高压的血管床而不发生在肺血管与静脉血管中，Hot Study显示重要心血管事件在血压为138.5/82.6 mmHg时最少。

　　2、RAS与AS有关的证据
　　大量研究揭示，动脉粥样硬化的始动机制是氧化应激，它**血管等组织生成AngⅡ，而AngⅡ是活性氧（ROS）的强力**剂。活性氧造成的氧化损伤称之为氧化应激态。最近在人冠状动脉粥样硬化的研究中发现，AS 组织中血管紧张素转化酶（ACE）的活性、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）及血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）水平明显增高，且 AT1R 表达量与 AS 的严重程度和动脉内膜的厚度关系密切。AngⅡ通过影响血管内皮细胞、单核/巨噬细胞和平滑肌细胞、促进血管新生、影响脂质代谢等多方面参与 AS 病理过程。DDACE基因型者缺血事件发生率高，缺血事件危险性与血浆肾素水平有关。应用阻滞RAS的药物后，抗缺血效果良好。AngⅡ有多向性致粥样硬化作用，DD基因型者血浆ACE活性比DI型者高20倍，比II型者高40倍。对遗传上均一性的人群研究显示，DD基因型者，心血管危险性增加2～3倍。有过心梗的土耳其人中研究发现，DD型者再心梗危险性为2.11，亚洲国家研究结果也相似，德国白种人（2 267人）男性研究，DD型与冠心病危险密切相关（尤其是无其他危险因素者）。

　　3、血浆肾素活性
　　高肾素为预测心梗的***危险因素，有其他危险因素者，其危险性进一步增加。

　　4、抗缺血效应
　　统计表明，ACEI的大规模预后研究均一致地显示可降低心血管死亡率与高危患者的发病率，并使再梗死率每年下降7%～9%，可能机制是ACEI/ARB可以稳定斑块。

　　5、ACE与动脉粥样斑块
　　最近研究显示动脉粥样斑块内富含ACE，从24例严重冠心病斑块标本中发现ACEmRNA，且主要集中在内膜中，其量与病变严重程度呈正比。斑块病变肩部（易破裂处）ACE活性的染色范围尤大且与淋巴细胞、巨噬细胞共存。

　　6、AngⅡ致粥样硬化的机制
　　实验研究发现AngⅡ可通过脂质代谢、促炎症作用、SMC增生、促凝作用等多种机制诱发动脉粥样硬化。见图1。


图1　AngⅡ致粥样硬化的机制图示

　　（1）、对脂质代谢的影响。AngⅡ可加强内皮细胞和巨噬细胞摄取与氧化LDL（其中部分作用通过LOX-1受体介导），也可促进LOX-1表达，氧化型LDL又可使AT1受体表达上调。
　　（2）、对致炎症作用的影响。AngⅡ通过激活NF-KB（促炎症因子）**：
　　　　a. IL-6在VSM与斑块中表达；
　　　　b. **VCAM-1与ICAM-1。
　　　而这些变化可用ARB药物阻断。
　　　同时，在高血压转基因大鼠研究中，氯沙坦治疗12天可减少单核细胞集结与黏附在内皮细胞上。
　　（3）、对平滑肌细胞迁移、增生的影响。可如图2所示：


图2　AngⅡ对平滑肌细胞迁移、增生的影响

　　（4）、AngⅡ对凝血因子的影响。AngII使PAI－I增多和tPA减少，起到促凝致栓作用。而ARB可以拮抗这一作用。
　　肾素一血管紧张素系统抑制剂包括 ACEI和 ARB两类药物，两者的基本作用机制不同。（图3）


　　图3 ARB、ACEI降低血管氧化应激的机制 　　

　　ACEI主要通过Ang Ⅱ的生成发挥作用。Ang-Ⅱ是肾素一血管紧张素系统中活性最强的成分，具有促进血管收缩、钠水储留和细胞生长的特性。此外，ACEI还可以抑制缓激肽的降解。该类药不仅降低血压，而且对肾脏还有特殊的保护作用，其机制如下:抑制肾内AngⅠ合成，解除AngⅡ介导的肾小球出球小动脉的收缩，降低肾小球毛细血管内高压，改善肾血流动力学；抑制肾小球基底膜增厚；防止硫酸肝素等导致的肾小球基底膜负电荷的丢失，改善肾小球毛细血管选择性滤过屏障功能，降低尿白蛋白的排泄率;抑制Ang Ⅱ生成从而减轻其对炎性细胞因子的**，防止系膜细胞增生和肾小球肥大;抑制缓激肽的破坏降解，使一氧化氮和舒血管类前列腺素的合成增加，从而缓解肾脏病变的进展。
　　人体内已发现AT1和AT2两种血管紧张素受体。在成年人，Ang Ⅱ的大部分作用由AT1受体介导。ARB可以特异性阻断AT1，受体从而抑制Ang-Ⅱ发挥作用。ARB也具有降低血压和肾脏保护作用。本类药物包括洛沙坦(losartan)、依贝沙坦(irbesartan),替米沙坦( telmisartan)和坎地沙坦(candesartan)等。

二、ARB的抗动脉粥样硬化的证据



　ARB的抗动脉粥样硬化已经得到临床的证实，要具体了解实验研究成果请继续往下学习。

  



　　根据Circulation文献，以食猴蟹作为实验对象，食物诱发（20周胆固醇喂饲）与人类相似的粥样硬化病变。分别用losartan或vehicle 6周，2周后处死，测定主动脉与血管病变情况。结果发现：
　　1. 单核细胞CD116表达与个数显著减少；
　　2. 体外试验LDL氧化时间滞后（反应LDL摄取氧化均减少）；
　　3.血管病变减少50%。
为ARB预防AS的形成提供了直接证据。

　　另有文献（hypertension，1992，20:473）报道，对Watanabe遗传性高脂血症兔（兔变种伴先天性LDL受体缺乏）实行群朵普利喂饲，24天后观察主动脉内膜，ACEI组病变面积35%；对照组病变面积56%，同时使内膜内胆固醇含量减少，泡沫细胞减少，胶原量增加血压也下降。

　　在ARB实验中，将Watanabe家兔分为两组，分别给予ARB（irbesartan）30mg/(kg·d)和75mg/(kg·d)。结果显示，高剂量组血压下降，粥样硬化病变明显减轻，血压同时下降。

　　2001年，JRAAS有文献报道， Watanabe rabbits分为candesartan×6个月、atenolol及control三组，监测血压均无明显改变，实验结束后取出主动脉段做组化研究，测斑块胆固醇含量，结果表明坎地沙坦组主动脉斑块明显减少『18%：49%：34%（对照）』，且胆固醇含量减少，说明ARB有直接抑制粥样硬化作用。

　　在细胞培养的实验中，以鼠培养巨噬细胞＋标记性氧化LDL为观察对象，反复冲洗后测氧化型LDL摄取率。结果显示，加入AngⅡ或坎地沙坦对细胞生长无影响，但AngⅡ使氧化型LDL摄取率增加，加入ARB后可以阻断这一效果，ARB使巨噬细胞对氧化LDL摄取率减少（剂量相关性）。本实验说明，较大剂量candesartan可预防粥样硬化。
对喂食高胆固醇的Cynomolgus monkeys给予losartan或olmesartan,观察血压与血胆固醇水平无改变，但主动脉与大血管粥样病变明显减轻，说明动脉硬化时伴AT1受体上调，用ARB可预防人类血管病。

　　动脉粥样硬化是当今全人类面临的头号***。近年研究显示RAS系统及其主要活性物质血管紧张素Ⅱ在动脉粥样硬化发生发展中居于核心地位，起着关键性作用。现有的实验研究与临床观察表明阻断RAS系统应成为抗击动脉粥样硬化的靶点。最新发布的有关建议将ACEI用于所有冠心病，特别是合并糖尿病的冠心病患者。ACEI不能耐受者应换用ARB。有关ARB的临床研究仍在深入发展中，预计ARB将会发挥越来越大的防止作用。

渊**子

:P :lol:

s****e

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