血脂异常的现代药物治疗

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引 言
     动脉粥样硬化(arteriosclerosis，AS)与冠心病(coronary heart disease，CHD)是严重危害人类健康的心血管疾病。引起AS与CHD的危险因素很多，其中以血脂异常最为重要。20世纪末期对脂蛋白的研究显示，低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)增高可促进As，高密度脂蛋白胆固醇(HDL—C)增高则防止AS。一系列临床试验尤其是应用他汀类(Sta—tin)药物进行的西苏格兰冠心病预防研究(west of Scotland coronary prevention study，WOSCOPS)、北欧辛伐他汀生存研究(Scandinavian simvastatin survival study，SSSS)等大型冠心病一、二级预防的临床试验，均证实降低总胆固醇(TC)、LDL—C、三酰甘油(TG)和升***DL—C的同时，可显著降低AS与
CHD的发生率和病死率 。这些研究肯定了调脂治疗的有益作用，使CHD的防止取得了很大的进步。近年来调脂药物发展迅速，新药不断应用于临床，现就其进展综述如下。
   1 他汀类
   他汀类为3羟基一3甲基戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂。由于其化学结构中部分侧链与胆固醇合成过程中限速酶(HMG—CoA还原酶)的天然底物HMG—CoA结构非常相似，与酶活性部分结合后成为酶的竞争性抑制物，干扰胆固醇受体二羟甲戊酸的合成，使胆固醇合成减少；同时使肝内LDL受体活性上调数目增加，使LDL、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)清除增加，减少LDL的血浓度；尚
能增加HDL的浓度，利于Tc的清除和转运。该类药物除辛伐他汀、洛伐他汀，新近投放临床的药物有普伐他汀(Pravastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、美伐他汀(Mevostatin)、罗苏伐他汀(Rosuvastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin) 等。由于HMG—CoA还原酶在午夜活性最高，故本类药物应在晚餐后一次顿服。在治疗剂量下，可使LDL—C下降30％ ～40％ ，HDL．C升高5％ ～15％(但作用不如贝特类)，CHD主要事件降低30％ ～40％ 。研究证实，该类药物可逆转增厚的动脉内、中膜，稳定粥样硬化斑块，减慢其增长，减轻新病变形成；还可改善血管内膜功能，上调内膜一氧化氮(NO)，使内膜NO合成增多，减轻应激 左心室肥厚和蛋白尿 。
    本类药物不良反应较少，主要表现为消化道功能紊乱，谷丙转氨酶(ALT)升高、白内障、失眠、皮疹及肌痛、肌挛缩等。后一反应较严重，故应用时要注意观察肌痛及肌无力症状和血清肌酸激酶(CK)及ALT的水平，且不宜与贝特类、环孢素等药物合用。
     2 贝特类(苯氧酸类、贝丁酸类)
    贝特类药物通过激活过氧化酶体增殖物激活型受体(peroxisome prolifrator activated receptor，PPAR)，增加脂蛋白酶和载脂蛋白的基因表达，并增加其血中浓度和提高血液中HDL．C的水平，促进富含TG的乳糜微粒(CM)和VLDL的分解，并抑制肝合成VLDL，从而降低TG的血清水平。另外，还可减少HMG—CoA还原酶受体的合成而抑制HMG—CoA的作用，减少肝合成TC，增加肝LDL受体的数量，加速LDL—C的清除，继而降低血清中TC及LDL水平。该类药物降低血清TG和升高血清HDL．C的作用较他汀类强，但降低TC及LDL—C不如他汀类药物 。
      氯贝丁酯是最早的一种贝特类药，除脂作用明显，但不良反应多而严重，现基本被淘汰。为增强疗效、减少不良反应，通过组成复方制剂及改变其结构，已开发出不少同类产品。如复方氯贝丁酯钙片是由氯贝丁酯钙、康力龙、烟酸、肝乐、维生素B 等组成复方制剂。据报道，其降TG作用与氯贝丁酯相似，而降胆固醇作用增强，且不良反应较氯贝丁酯明显减少。改变结构衍生出的药物有微粒化非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、利贝特、益多脂、环丙贝特等。该类药物不良反应少，主要是胃疼、腹胀、腹泻等胃肠道反应及一过性ALT升高和肾功能损害，程度较轻且不影响治疗。但孕妇及哺乳期女性禁用， 肝肾功能不全者慎用。
     3 烟酸及其衍生物
      烟酸是代谢中的辅助因子，属B族维生素。大量应用时，具有明显的调节血脂作用。烟酸抑制环磷酸腺苷(cAMP)的形成和脂肪组织的分解，使血中游离脂肪酸和甘油含量减少，并抑制肠道吸收游离脂肪酸，从而降低血清中TG的含量。能抑制肝合成VLDL，使VLDL释放减少，降低血清中IDL、LDL及增加胆固醇的肠道排泄。此外，还可使HDL．C分解减少，血清HDL．C浓度增加。该类药物有烟酸、烟酸肌醇酯、烟酸维E酯、阿西莫司(Acipi—IIIOX)等。上述药物的治疗剂量能降低TG及LDL—C的血浓度，同时能升***DL．C的血浓度。当其他类药物疗效不佳时，可选用此类药物，尤其是阿昔莫司半衰期长，不引起游离脂肪酸反跳和胰岛素抵抗及尿酸增高，故可用于糖尿病和痛风患者。
     烟酸的不良反应主要是皮肤血管扩张而出现的红斑、热感、皮肤瘙痒、头痛等。因与前列腺素释放有关，故可用阿司匹林和吲哚美辛对抗。
      4 胆酸隔出剂
     该类药物为阴离子交换树脂，在肠道内不吸收，主要通过离子交换与胆汁酸牢固结合成胆汁酸螯合物，从粪便中排出，干扰胆汁酸的肠肝循环。胆汁酸是胆固醇的最终代谢产物，其排泄增加而致体内胆汁酸减少。通过反馈机制促使胆固醇更快地转变为胆汁酸，导致细胞内胆固醇含量降低，促使LDL受体合成增加，加速LDL代谢而降低血中TC浓度。该类药物有考来烯胺、考来替泊、降脂葡胺(Polidex—ide)、地维烯胺(Divistyramine)等。这些药物可使TC及LDL．C降低，对TG无影响，有时还出现轻度升高作用。
    该类药物的不良反应仅限于胃肠道，并可影响肠道微量元素、脂肪、脂溶性维生素及叶酸的吸收，故用药时应注意补充。还可影响酸性药物的吸收，如**、环孢多肽等，应尽量避免与其合用。
     5 多烯不饱和脂肪酸类(PUFA)
      PUFA的降脂原理主要是它能与TC结合为酯，进而促进其降解为胆汁酸而随胆汁排泄，使血清中TC浓度下降。另外还有降低TG的作用。增加PUFA的掇人量，有利于防止动脉硬化及其相关疾病。PUFA分为两大类，一类以亚油酸为主，称为N 脂肪酸族，降脂作用较弱，常配成复方制剂应用，适用于轻度高脂血症。其复方制剂有亚油酸乙酯／烟酸(益寿宁)、脉通、月见草油丸、基础磷脂／维生素E(必需磷脂)、多烯酸乙酯(多稀康丸)等。另一类是以亚麻油酸为主的鱼油类制剂，称为N一3脂肪酸族，降脂作用较N-6脂肪酸族明显，二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)均属此类，目前这类制剂较亚油酸类更受重视。其中深海鱼油为天然制剂，对高脂血症有效，不良反应少。使用大剂量时可出现消化道症状。此外，出血性疾病患者禁用。
       6 胆固醇吸收的选择性抑制剂
      依泽替麦(Ezetimibe)是首个胆固醇吸收的选择性抑制剂。由美国Schefing-Plough制药公司和Merck公司联合研究开发，于2002年经美国食物药品管理局(FDA)批准首先在美国问世。可单用或与他汀类等药物联合用于各型高脂血症。其主要机制是通过影响小肠刷状缘摄取和转运胆固醇微胶粒的载体活性，抑制食物和胆汁中的胆固醇及植物固醇在小肠刷状缘的吸收，减少肠道胆固醇向肝转运，减少肝胆固醇的储存，增加血中胆固醇的清除，从而降低血清胆固醇的含量 。研究证明 ，依泽替麦(最适剂量为10 mg／d)可使血LDL-C降低18％ ～25％ ，TG降低5％ ，HDL—C升高3．5％ 。
      依泽替麦单用或联合用药，患者均能良好耐受，常见不良反应有腹痛、腹泻、乏力、关节和背部疼痛等。
      7 中药制剂
      许多中药具有一定的调脂、抗血小板聚集、抗衰老等功能，但调脂作用有限，仅少数在CHD一、二级的预防中显示确有疗效。
      7    1 脂必妥以红曲、白术、山楂、泽泻等为主要成分，其中红曲含HMG—CoA还原酶抑制剂，临床上可用于高胆固醇血症的治疗。陈巧云等 对国内杂志报道的脂必妥临床试验结果进行Meta分析，并与洛伐他汀进行对比，同时采用专家评分法对脂必妥和洛伐他汀进行总体评价。结果表明，在脂必妥3．15 g／d与洛伐他汀20 mg／d的剂量下，均为治疗高胆固醇血症的有效药物，他汀类降低TC、LDL—C的作用略强，脂必妥降低TG和升***DL—C作用较好。在老年患者心血管事件的一级预防时，ALT升高等严重不良反应比洛伐他汀少，且价格低廉。用于轻中度混合性血脂升高的老年患者安全、经济、有效。此外，脂必妥还具有明显的降低红细胞聚集和血液黏滞作用，可显著改善患者的血液流变学及微循环。
    7．2 他汀类物质／不饱和脂肪酸(血脂康) 是从
    中药红曲中提炼精制而成，主要成分为洛伐他汀、多种不饱和脂肪酸及人体必需的氨基酸。国内已对其有效性和安全性¨。 进行了研究。近来又公布了血脂康调整血脂对CHD二级预防的疗效 。结果显示，服用血脂康1．2 g／d的剂量下，可使Tc下降13．2％ ，LDL—C下降20．2％ ，TG下降15％ ，HDL—C升高4．9％ 。CHD事件减少45．1％ ，次要事件减少31％。长期服用血脂康安全性好，不良反应少，仅见胃痛、乏力等。
     8 其他调脂药
     8．1 泛硫乙胺(Pantethine) 是辅酶A分子的组成部分。有资料证实，该药可明显降低TC、LDL—C和升***DL。C，也有轻度降低TG作用。主要机制为加速脂肪酸的氧化，抑制氧自由基对细胞膜的破坏作用，减少和防止过氧化脂质的形成，保护细胞膜。同时增加脂蛋白酯酶的活性，促进肝对LDL和VLDL的清除，防止胆固醇在血管壁上沉积。常用剂量为200 me,／次，3次／d。本药作为一种基础调脂药物，可与其他调脂药合用，尤其适用于肝肾功能不全的患者。
      8．2 普罗布考(Probuco1) 是一种抗氧化剂，有预防和逆转AS作用。该药降低TC、LDL—C的主要机制为抑制胆固醇的合成，增加肝细胞表面VLDL受体，使VLDL清除增加，抑制氧自由基对LDL的氧化修饰及泡沫细胞的形成。不良反应有腹泻、胃胀及消化不良等。
     9 展 望
     综上所述，近年来血脂异常的药物治疗有了很大的进步。随着对脂质代谢中许多环节逐渐深入的认识，AS形成机制被进一步明确，将会有疗效更好的药物开发问世，为AS与CHD的防止发挥更为积极的作用。( 赵文新  医学研究生学报   2005年10月)

l****i

长知识了，谢谢

h****8

确实不错，谢谢拉。

独**涯

:) 学习中......