【转贴】心房颤动的抗凝治疗

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心房颤动的抗凝治疗
中国医学科学院 阜外心血管病医院 张 澍
日期：2005-12-15
  
        心房颤动（房颤）是临床最常见的持续性心律失常，其发生率随年龄而增加。平均每 10 年发病率增加 1 倍。与其它心律失常不同的是，房颤对患者的主要危害是发生缺血性脑卒中，后者是房颤患者病死率增加的最主要原因。 60 岁以上危险性显著增加 。因此，对房颤患者，尤其是老年房颤患者，预防缺血性脑卒中发生显得尤为重要。
一、非瓣膜性房颤抗凝治疗现状 -- 临床试验带来的启示
        80 年代后期至 90 年代初，国外相继组织了大规模、随机对照的临床试验，以评价房颤患者应用华法林抗凝预防缺血性脑卒中的作用。根据 5 个主要的临床试验（ AFASAK 、 SPAF 、 BAATAF 、 SPINAF 、 CAFA* ）荟萃分析结果，。华法林抗凝治疗使脑卒中的发生率下降 68 ％、死亡率下降 33 ％、复合终点事件（脑卒中、体循环栓塞和死亡）的发生率下降 48 ％。脑卒中发生的危险因素为高龄、高血压、既往短暂性脑缺血发作（ TIA ）和脑卒中史以及糖尿病。而大剂量阿司匹林使房颤患者脑卒中的发生率降低 36 ％。严重出血的发生率在安慰剂组、阿司匹林组及华法林组分别为 1.0% 、 1.0% 和 1.3%, 三组之间无统计学差异。很显然华法林抗凝治疗能使非瓣膜性房颤患者脑卒中的发生率明显降低，而严重出血并发症的发生未见明显增加。
        在临床实践中华法林抗凝治疗有增加出血并发症的机会，这也是大多数医生和患者顾虑的问题，需要在监测抗凝强度的情况下使用。选择合适的抗凝强度即国际标准化比值 (INR) 至关重要。在欧美进行的临床试验中所采用的 INR 值多数为 2.0 ～ 3.5 ，结果显示是比较安全有效的。但日本非瓣膜性房颤血栓栓塞二级预防试验结果显示在老年人中，低强度抗凝治疗（ INR 值在 1.5 ～ 2.1 ）较常规强度抗凝治疗（ 2.2 ～ 3.5 ）更安全。另有研究显示 INR 值≤ 1.59 缺血事件明显增加， INR 值≥ 2.60 严重出血事件明显增加，而这种特征在老年人中更为显著。因此 ACC/AHA/ESC 制定的非瓣膜性房颤抗凝治疗指南建议，对于年龄超过 75 岁、出血并发症的危险增加的患者进行华法林抗凝治疗，可选用较低 INR 值（ 1.6~2.5 ）；但对于年龄小于 75 岁的高危患者进行一级预防，以及对已发生脑卒中的患者进行二级预防，指南推荐的 INR 值为 2 ～ 3 。另外，抗凝治疗应个体化，并重视药物和其他因素的影响，在抗凝治疗的初期至少应每周测一次 INR ，稳定期至少应每月测一次 INR 。
        由此可见，对于有血栓栓塞高危因素的房颤患者主张华法林抗凝治疗。对无血栓栓塞高危因素的房颤患者或者华法林抗凝治疗禁忌者，可选用 325mg/d 的阿司匹林治疗。但阿司匹林作为抗血小板聚集物 , 其作用主要针对动脉粥样硬化性管腔内血栓形成，而不能减少心源性脑栓塞，因此阿司匹林主要预防 TIA 及轻度的缺血性脑卒中，而不能有效预防心源性血栓引起的脑卒中。进一步研究也表明低抗凝强度的华法林（ INR<1.5 ）与阿司匹林合用，对房颤患者的抗凝效果并不优于单用阿司匹林；而较高抗凝强度的华法林与阿司匹林合用可增加脑出血的发生，对老年房颤患者尤其明显。因此，在预防房颤患者脑卒中的治疗中，合适抗凝强度的华法林最为有效和重要。
二、房颤抗凝治疗的进展
      1. 口服直接凝血酶抑制剂
     尽管临床试验及实际工作中已证实华法林能有效地降低血栓栓塞事件的发生，但是由于华法林影响因素多，许多食物、药物及遗传等因素均可影响华法林的作用 , 治疗 / 安全窗口窄（ INR 在 2 ～ 3 之间），有出血的风险，需要频繁抽血监测 INR ， 由此造成的不方便和费用，以及仍然存在的出血风险， 患者的顺从性受影响 , 造成华法林使用不足。因此需要有一种新的安全有效、又使用方便的抗凝药以取代华法林治疗。口服直接凝血酶抑制剂 Ximelagatran 具有起效快，不依赖 Vit K 活性，不受细胞色素 P450 系统影响特性。对食物、药物影响也小，可用固 定剂量，无需抗凝监测，有可能取代华法林成为一种安全有效的抗凝剂。已完成的 SPORTIF II 试验首先验证了在非瓣膜性房颤患者使用 Ximelagatran 具有较好的安全性和耐受性 。随后进行的 SPORTIF III 和 V 试验进一步评价了 Ximelagatran 与华法林比较的疗效和安全性， SPORTIFIII 为随机开放性的研究，入选的房颤患者至少有一个脑卒中的危险因素。主要终点为脑卒中（缺血性和出血性）和体循环栓塞。 Ximelagatran 组剂量为 36mg bid ，华法林的抗凝强度为 INR 2 ～ 3 。研究平均随访 17.4 个月， Ximelagatran 组脑卒中和体循环栓塞的年发生率为 1.6 ％，华法林组为 2.3 ％（ p=0.10 ）。 Ximelagatran 组总出血事件显著低于华法林组： 26 ％ vs 30 ％，但大出血事件两者无显著性差别。同时也发现 Ximelagatran 组肝脏谷丙转氨酶（ ALT ）升高者显著多于华法林（ 6 ％ vs 1 ％， p<0.001 ）。 但无论是否继续治疗，在６个月后ＡＬＴ都恢复到治疗前基础水平。 SPORTIF V 研究结果表明，脑卒中和体循环栓塞的年发生率两组分别为 1.6% 和 1.2% ，无显著差别，而 Ximelagatran 组的总死亡率降低 16% ，总的出血事件显著减少。有暂时性肝酶增高，但 Ximelagatran 组明显多于华法林组 (6% vs.1%) 。总的来说 ? 口服直接凝血酶抑制剂 Ximelagatran 具有临床治疗范围广、出血并发症少、无需监测的优点，并且抗凝效果不差于华法林。但不足的是对肝功能影响，有望替代华法林作为预防非瓣膜性房颤脑卒中的有效药物 。
      2 ．联合抗血小板治疗
      血栓形成的三个步骤为（ 1 ） 循环血液暴露于血栓易形成的表面，如损伤的血管内皮；（ 2 ）血小板粘附、聚集同时释放某些物质进一步促进血小板聚集，并引起血管收缩；（ 3 ）内源性和外源性凝血系统的激活。因此，抗血小板治疗可以预防血栓形成，但非瓣膜性房颤预防血栓栓塞的临床试验表明单独阿司匹林或阿司匹林合用小剂量的华法林抗凝效果均不如 INR 监测下（ INR 为 2 ～ 3 ）的标准华法林抗凝治疗。氯吡格雷是噻吩吡啶的衍生物，它因选择性地和不可逆性地阻断 ADP 受体而产生强大的抗血小板活性。 CURE 研究结果表明，在对不稳定型冠脉综合征的标准治疗（包括应用阿司匹林）基础上加用氯吡格雷可显著减少复发性不良事件的发生，使严重血栓栓塞事件下降 21 ％（ p<0.001 ）。目前正在进行的 ACTIVE 试验为多中心、随机对照的临床研究，目的为验证对房颤患者预防脑卒中的疗效。复合终点事件为首发脑卒中、体循环栓塞、心肌梗死或心血管病死亡。试验方法为对 14 ， 500 名房颤患者进行随机分组，愿意接受并且可耐受华法林治疗的患者分为口服华法林治疗组（目标 INR 值为 2.0-3.0 ）和联合治疗组（阿司匹林 75-100mg ， qd ；氯吡格雷 75mg qd ）。不适合应用华法林治疗的患者分为氯吡格雷加阿司匹林组和阿司匹林加安慰剂组。该试验结果有望得出结论联合抗血小板治疗是否能有效预防非瓣膜性房颤预防血栓栓塞事件的发生。
三、非瓣膜性房颤抗凝治疗临床应用现状      
      尽管欧美的多个临床试验证明 房颤抗凝治疗的重要性， ACC/AHA/ESC 也制定了相应抗凝治疗指南，然而，抗凝治疗临床应用并不乐观， 在美国，适合抗凝治疗的患者中， 1/3 左右的患者没有用华法林，而应用华法林的患者中，半数以上的患者没有正规的监测。 2004 年北美起搏电生理年会曾就华法林应用不足问题展开讨论。美国的一项调查显示 , 心脏科医生只对 72% 的房颤患者应用华法林，而非心脏科医生仅为 46% 。医生和患者同样顾虑出血的风险以及监测 INR 的不方便性 , 患者甚至怀疑抗凝预防脑卒中的必要性，可不可以阿期匹林替代。国内曾对 26 家大医院的调查结果显示，只有 10% 的医院对器质性心脏器患者的房颤进行华法林抗凝治疗；几乎所有医院在体外电转复房颤为窦性心律后，均不使用抗凝治疗。 近期的一项在全国 18 家医院病例对照研究，发现我国房颤脑卒中的患病率为 24.8% 。马长生教授等对北京地区非瓣膜性房颤脑卒中调查发现，缺血性脑卒中发生率为 5.3%/ 年，与欧美相近。然而住院患者华法林抗凝治疗率仅为 6.6% ， 58% 使用阿司匹林（大多为小剂量）， 35% 的患者未用任何预防血栓栓塞药物。 胡大一等进行的全国人群流行病学调查发现，我国房颤患者华法林抗凝治疗率只有 2% ， 38% 使用阿司匹林， 60% 二者均未用。而在用华法林的患者中，多数未系统监测 INR ，或 INR 保持在无效的低水平（ 1.3-1.5 ）。
        综合我国房颤抗凝治疗中存在的问题主要有以下几点：（ 1 ） 对血栓栓塞的预防力度不够，一方面由于国内尚无适合中国人的抗凝强度即 INR 范围，临床医生对抗凝引起的出血并发症有顾虑。另一方面更重要的是医生和患者均未重视房颤后发生血栓栓塞事件的严重性，错误地认为我国由于人种的不同，房颤血栓栓塞的并发症并不多见；（ 2 ）许多医生对有高危因素的房颤患者，不用 INR 监测指导下的华法林抗凝治疗，而以小剂量阿司匹林代替，不能有效减少血栓栓塞并发症；（ 3 ）对于持续 48 小时以上的房颤复律前后未规范使用华法林抗凝治疗也是目前较常见的一个问题。但也应看到积极的一面，近年来，由于对房颤发生脑卒中的危害、以及抗凝治疗重要性的宣传，使医生和患者均对房颤的抗凝治疗引起了重视和理解。国内也分别开展了多个房颤的抗凝治疗的研究工作，其研究结果将陆续公布。相信在今后的工作中，房颤抗凝治疗的前景会越来越好。
       综合目前研究结果，抗凝疗效仍以口服香豆素类抗凝药华法林最为确切。我们建议对持续性房颤患者，凡合并高龄（年龄＞ 60 岁）；高血压病；半年前有短暂脑缺血（ TIA ）发作或缺血性脑卒中或体循环动脉栓塞史；左心功能不全（ NYHA Ⅱ－Ⅲ级）；糖尿病等任意一项危险因素者，预防性抗凝治疗。其禁忌证为严重心功能不全（ NYHA Ⅳ级）、未控制的严重高血压（血压≥ 180/110mmHg ）、半年内有急性冠状动脉事件等心脏病因素；以及抗凝药物过敏、出血性体质、外伤倾向、近半年有脑血管事件史、严重肝、肾功能不全等非心脏病因素。关于具体抗凝治疗方案，由于我国人群体质与西方国家不同，所以不能生硬照搬国外的研究结果，根据既往对抗凝药物应用的临床工作经验，以及近期相关研究的初步结果，认为口服华法林 INR 应当控制在 2-2.5 范围较为合适，出血并发症较少，同时可以取得较为理想的预防性抗凝治疗效果。