纳洛酮在危重病治疗中的应用进展

赵**李

   近期研究结果表明,在颅脑损伤、脑血管意外、昏迷、休克、急性药物中毒、酒精中毒等应激状态下,内源性**肽主要是β 内啡肽(β ＥＰ)释放增加,参与了各种应激性疾病的病理生理过程,纳洛酮是**受体特异性拮抗剂能阻断和逆转内源性**肽的毒性作用。


1　近年来纳洛酮在急诊危重症治疗中的应用


1.1　急性颅脑损伤　缪建平等[1]报道,将急性颅脑损伤患者随机分为纳洛酮治疗组(治疗组)和常规治疗组(对照组)各40例。前者在颅脑损伤后12ｈ以内,以常规治疗为基础,再给予纳洛酮12～16ｍｇ,静脉滴注,24ｈ维持,连续3ｄ后剂量改为4.8ｍｇ,连续7ｄ,10ｄ为1个疗程。根据ＧＣＳ评估,观察两组患者病情预后和血浆β ＥＰ在不同时间的含量变化,重型颅脑损伤(ＧＣＳ3～8分)者,治疗组预后明显好于对照组,治疗组用纳洛酮后血浆β ＥＰ均值较对照组下降明显。疗效观察,治疗组总有效率达92.5%,对照组总有效率达75.5%,其中两组评分为ＧＣＳ9～12分者全部治愈;ＧＣＳ3～8分在治疗效果上,治疗组预后好于对照组,经统计学处理差异显著。资料结果显示,使用纳洛酮能显著降低患者血浆β ＥＰ含量,两组患者进行对比观察,治疗组重残和死亡患者明显少于对照组,此可能是纳洛酮使血中β ＥＰ降低,提高了脑灌流压,稳定了血压和改善了脑血流动力学,从而逆转β ＥＰ对神经元的继发性损害作用。


1.2　各种休克　人体在缺血、缺氧等情况下机体处于应激状态,下丘脑释放因子促使腺垂体释放促肾上腺皮质激素和β ＥＰ增多,内源性**肽能作用于肾上腺髓质或交感神经末梢,产生血管神经抑制作用,对休克病理生理的演变具有重要作用。伍成山等[2]通过测定26例危重休克患者的血浆β ＥＰ含量,结果明显高于对照组,其中14例患者首次静脉注射纳洛酮0.8ｍｇ,1ｈ后血压升至正常,复查血浆β ＥＰ含量亦明显下降,与正常对照组比较无显著差异。周府伯等[3]应用纳洛酮生脉治疗老年人急性心肌梗死并发休克11例,结果发现在常规治疗基础上,加用生脉和纳洛酮可使患者升高血压和稳定心律,使病死率明显降低。吕黄伟[4]研究了21例失血性休克患者应用纳洛酮后血流动力学、血儿茶酚胺及血乳酸变化,结果能使休克逆转和改善,证明纳洛酮能提高休克患者的平均动脉压和外周血管阻力,且效果显著。


1.3　新生儿肺炎伴呼吸衰竭　张爱国等[5]报道,在常规综合治疗的基础上加用纳洛酮治疗新生儿肺炎伴呼吸衰竭43例,即在吸氧、抗感染、支持疗法等综合治疗的基础上加用纳洛酮20～40μｇ (ｋｇ·次)治疗,每日1次静脉注射,再给予0.2ｍｇ加入5%葡萄糖注射液40ｍＬ中静脉滴注4ｈ,每日1次,连用3ｄ。结果,治疗组与对照组(常规综合治疗组)有效率分别为88.4%和55.9%,两组比较有显著性差异(χ2=3.24,Ｐ<0.01)。两组病死率分别为4.65%(2 43)和20.58%(7 34),具有显著性差异(χ2=4.67,Ｐ<0.05)。


1.4　重度急性有机磷农药中毒性心肌病　胡家庭等[6]选择重度急性有机磷农药中毒性心肌病患者(除外原有心脏病的患者)68例,其中男29例,女39例,年龄15～56岁,平均32.4岁。随机分成两组,对照组给予洗胃、解毒、给氧、利尿、抗炎等综合治疗,治疗组在上述治疗基础上,给予纳洛酮0.8～1.2ｍｇ静脉注射,而后0.4～0.8ｍｇ ｈ静脉注射维持,直至清醒为止。结果,对照组死亡3例,其中2例死于多器官功能衰竭,1例死于休克;治疗组1例死于休克。两组疗效比较,治疗组与对照组治疗起效时间分别为(10±3)ｈ和(15±4)ｈ;症状消失时间分别为(118±48)ｈ和(149±55)ｈ;心电图改善时间分别为(106±41)ｈ和(176±45)ｈ;肌酸激酶恢复时间分别为(125±47)ｈ和(188±56)ｈ;胆碱酯酶恢复正常时间分别为(8±1)ｈ和(10±2)ｈ。两组疗效有显著差异,治疗组的治愈率为76.4%,对照组为61.7%,有显著性差异。对此认为,对于重度急性有机磷农药致中毒性心肌病的治疗,应在综合治疗的基础上应用纳洛酮,其有催醒和抗心律失常作用,保护心、脑等重要脏器。


1.5　小儿重症肺炎　小儿重症肺炎合并多脏器损害综合征(ＭＯＤＳ),其主要促发因素为微循环障碍。纳洛酮有降低血浆内啡肽水平,解除内源性**类物质对脑、呼吸心跳中枢及交感 肾上腺系统的抑制,改善呼吸、循环功能,还有稳定细胞膜,保护细胞,防止缺血再灌注损伤,抑制全身炎症反应等作用。徐风洲等[7]报道,小儿重症肺炎合并ＭＯＤＳ病例随机分成治疗组与对照组,治疗组50例,对照组48例,对照组给予吸氧、保持呼吸道通畅、抗感染、补液纠酸等治疗,疗程10～14ｄ,治疗组在综合治疗(与对照组相同)的基础上给予纳洛酮首次0.01～0.03ｍｇ ｋｇ静脉注射后,以10μｇ (ｋｇ·ｈ)至20μｇ (ｋｇ·ｈ)静滴4～6ｈ,疗程5～7ｄ,结果:治疗组,死亡10例,病死率20%;对照组,死亡19例,病死率40%;χ2=4.50,Ｐ<0.05,具有显著性差异。



1.6　脑梗死伴意识障碍　彭景拾等[8]报道,脑梗死伴意识障碍者82例,随机分为治疗组(46例)和对照组(36例)。意识障碍分嗜睡、昏睡、浅昏迷、深昏迷4级。治疗组:嗜睡9例、昏睡18例、浅昏迷12例、深昏迷7例;对照组:嗜睡9例、昏睡14例、浅昏迷8例、深昏迷5例。对照组常规使用脱水剂、低分子右旋糖酐、丹参、神经营养剂等综合治疗。治疗组在按对照组综合治疗基础上应用纳洛酮2.0ｍｇ+5%葡萄糖500ｍＬ静脉滴注,每日1次,疗程14ｄ。治疗期间观察意识变化,两组患者均于治疗14ｄ后进行疗效比较,经χ2检验,具有显著性差异。


1.7　急性酒精中毒　石松菁报道[9],将158例急性酒精中毒患者随机分为①纳洛酮组:根据病情纳洛酮首次0.4～0.8ｍｇ静脉注射,随后以0.8～1.2ｍｇ加入5%葡萄糖溶液中静脉滴注,依病情可重复静脉滴注,日总量不超过40ｍｇ。②醒脑静组:醒脑静20～40ｍＬ静脉滴注,日总量不超过100ｍＬ。③纳洛酮+醒脑静组:纳洛酮、醒脑静用法同①、②组。结果:两种药物单独用药时,对轻、重度中毒患者显效时间和治愈时间均无显著性差异,当这两种药物联合用药时,对轻、重度中毒患者的显效时间较单独用药短,有显著性差异,对轻度中毒患者的临床治愈时间有极为显著差异。


2　纳洛酮的药理作用


2.1　纳洛酮是μ.κ.δ受体竞争性拮抗剂而无激动活性,与**受体的亲和力大于**和脑啡肽,能竞争性地阻断**样物质和内源性**肽新介导的毒性作用[10]。纳洛酮脂溶性高并迅速分布于全身,尤以脑、心、肾为高,给药5ｍｉｎ脑内浓度比血浆高4.6倍,但下降是平行的。约50%的纳洛酮与血浆蛋白结合,其半衰期为1～2ｈ,重复用药才能保持有效的血药浓度,也有报道作用时间可维持3～4ｈ。纳洛酮的主要代谢方式是在肝脏进行生物转化与葡萄糖醛酸结合,72ｈ内70%的纳洛酮在肝脏代谢,经尿排出[11]。


2.2　国内的研究表明[1],在颅脑损伤中,只要伤情达到一定程度,含β ＥＰ的神经元受损,就可能使β ＥＰ分泌明显增加。β ＥＰ的增加能参与许多继发性脑损伤病理生理发病环节,而加重神经元向不可逆性坏死方向发展。使用纳洛酮能显著降低患者血浆β ＥＰ含量。其机制:纳洛酮为**受体拮抗剂,透过血脑屏障快,其亲和力大于**肽,使用纳洛酮后一方面反馈抑制了下丘脑垂体分泌内源性**肽,另一方面由于纳洛酮对特异性**肽受体的有效拮抗而加速了外周血浆β ＥＰ的分解,并与脑内**受体结合,使β ＥＰ失活。二者共同作用使血浆β ＥＰ含量降低,发挥其在急性脑损伤中的治疗作用。


2.3　临床观察发现,在纳洛酮治疗迟发性神经元损伤的研究中,缺血侧大脑半球β ＥＰ比对侧高40%～80%,认为内源性**样物质可能参与了急性脑缺血的病理生理过程,而缺血再灌注海马强啡肽的过量耗竭早于锥体细胞的广泛坏死,提示强啡肽升高是迟发性神经元损伤的发病机制。而纳洛酮具有拮抗β ＥＰ,对迟发性神经元损伤有保护作用,而且还有膜对离子的通透性影响,脂质过氧化作用,并具有抗凝,降低血液化黏度,增加血流量,改善脑循环,减轻脑水肿,促进神经功能恢复,从而逆转脑缺血引起的神经功能障碍,起到非特异性的催醒作用。


2.4　动物实验发现[5],在新生大鼠脑缺血、缺氧损伤模型中,脑皮质β ＥＰ水平增高,与脑水肿严重程度呈正相关。β ＥＰ通过降低脑干细胞对二氧化碳的敏感
性起抑制呼吸作用,β ＥＰ也可降低心血管交感神经张力,导致血压下降,心排血量减少,心律减慢,加重循环衰竭。动物实验表明[12],纳洛酮能明显增加4ｄ内新生兔的呼吸频率,降低二氧化碳,改善通气障碍,缓解低氧性呼吸衰竭。纳洛酮能明显改善脑血量,增加脑灌注区,使新生动物缺氧后的脑血流重新分布,保护脑干等部位的血流量{MOD},从而减轻脑水肿,致使脑脊液中β ＥＰ降低,呼吸改善,缺氧纠正。


3　讨　论


纳洛酮临床应用是有效和安全的,有报道用双盲法剂量递增,最后日剂量达52.3～90.0ｍｇ甚至更高,为常用量的几十倍至上百倍,除常见的恶心、呕吐、厌食外,未发现其他危及生命的副作用,上述反应只需减慢给药速度即可缓解,一般不需要终止治疗。纳洛酮的药理作用方面尚存在许多谜团,仍需临床工作者和基础工作者一道努力深入研究。

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