【注意】YMDD变异的处理

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一、 什么是YMDD的变异？
国内外研究表明，拉米夫定治疗期间，病毒DNA编码的DNA聚合酶基因序列发生了变异，这种变异在YMDD序列及其附近，因而称为YMDD变异。30%的病人在服药一年时发生了YMDD变异，服药时间延长到两年时，病毒变异率达到58%。发生YMDD变异的病毒株对拉米夫定有耐药性，变异病毒对肝脏的损害作用以及传染性有待观察和研究。
目前克服YMDD的变异还是一件比较困难事，但出现YMDD变异并不是十分可怕的事件。人们已积累了综合治疗肝病的经验（包括中、西医），再说YMDD变异并非一定是贺普丁诱导的结果，很多国内外资料都已正实，在贺普丁治疗前，大部分慢性乙肝（CHB）患者都存在一种或多种变异株，如前C区变异株，YMDD变异株等。如此看来，贺普丁治疗后出现YMDD变异可能主要是药物选择的结果。
二、 出现YMDD变异应如何应对？
1、 首先应了解治疗前肝脏的基础情况
肝功能代偿良好：通常指大部分CHB（轻、中度）患者。肝功能失代偿或者有失代偿趋势：主要包括慢重肝，活动性肝硬化及部分CHB—重度患者。
2、 出现YMDD变异后的肝功能容量如何
患者一般情况良好，肝功能仅转氨酶升高或伴有轻度黄染，而蛋白代谢、脂质代谢、凝血机制无异常，一般视为代偿良好。中毒症状明显，消化道症状重，TBIL>50umol/L、PT>正常对照3秒、PTA<40%、ALB<32g/L，中等量以上腹水、消化道出血、严重感染、肝性脑病、肝肾综合症等之一者，通常视为失代偿，至少认为有失代偿之虞。
3、根据上述情况及患者的依从性，决定继续服药、改用或联用其他有效抗病毒药或停药观察伺机，治疗几种情况。
继续服药观察对于肝功能代偿情况良好，YMDD变异后肝功能正常或接近正常，低于或高于治疗前水平的患者，原则上不主张停药，多主张病人继续服药观察。其中相当一部分患者仍有获血清学转换、核酸指标阴转，生化指标正常的机会，肝组织纤维化程度仍可继续改善。国外报道服药5年的患者血清学转换率可达77%，这其中就包括了变异后继续治疗重又获得转换的病例。这是由于出现YMDD变异后并不等同于通常意义上的耐药，只是贺普丁与YMDD位点的亲和力降低，疗效降低，而不是无效。再者贺普丁仍可持续抑制患者体内残存的野生株。有人提出变异后增加贺普丁剂量可增加疗效是有一定理论基础的。当然上述情况也可改用或联用其他有效抗病毒药（干扰素甚至派罗欣、a-胸腺素、阿地福韦、恩地卡韦等）。治疗前基础疾病为慢重肝、活动性肝硬化、CHB -重度及YMDD变异后出现肝功能严重损害，出现失代偿或有失代偿之虞的患者，多不主张停用。是因为停药后野生株很快活跃地**，甚至很快成为优势株。野生株、变异株交着，共同作用于免疫系统，可导致强烈的免疫反应，肝组织遭受进一步严重打击，使肝功能容量更加降低，危机生命。大概不少医生都曾有此经历。我们的处理方法是：继续服用贺普丁，加强护肝、支持等综合治疗，严密监护。也就是按照重症肝炎的治疗原则（阻、促、护、退、支、利、防）是适当的。有条件者也可改用或联用阿地福韦等，而不主张改用或联用干扰素。是因为干扰素副作用大，可促进肝脏失代偿的发生。另外干扰素对母婴垂直传播者几乎无效。
对“小三阳”、HBV-DNA阳性，ALT≥3uLN而代偿良好的CHB患者，贺普丁、干扰素都可选用，但我们倾向于选用干扰素联合胸腺肽治疗。是由于对这种C区（pre-c）变异株的感染，贺普丁治疗的终点难以把握，并且我们认为对这类患者干扰素的疗效优于贺普丁（除母婴垂直传播者外）。如给予贺普丁治疗并出现了YMDD变异（ALT复升、HBV-DNA阴转后又阳转视为变异，检测YMDD变异获阳性结果更可靠），应视患者治疗前及出现YMDD变异后的不同情况参照上述方法处理。停药观察，伺机遵循“复发—停药—再治疗”的原则再行治疗。
对于肝功能代偿良好，没有失代偿之虞者，出现YMDD变异后，根据患者的依从性，也可考虑停药。停药后要严密随诊观察，即3月内每月复查肝功能，第3月复查乙肝血清指标、核酸检测等。另一种情况，如患者停贺普丁后病情不稳定，ALT反复升高，甚至ALT≥5uLN，黄疸出现，停药4个月后可考虑第二轮贺普丁治疗，大都能获初治时的疗效。这是因为贺普丁主要作用的对相是野生株，停贺普丁后，对野生株的抑制作用消失，残留的野生活跃**，数月后野生株又成为优势株，而变异株又成为劣势株，再服贺普丁重发挥快速高效地抑制作用，使病情稳定，肝组织炎症反应减轻或消失，肝组织学继续得以改善。
对于部分停药后复发，肝功能异常，ALT、AST、TBIL等升高，甚至超过治疗前的水平，但病人肝功能代偿情况良好。也可在护肝的基础上观察2—3月，有些患者有血清学自然转换的可能。因为CHB患者出现肝功能异常，毕竟是一种免疫清除过程。也就是说免疫反应是导致肝脏损伤的主要机制，肝组织的炎症也一定伴随免疫清除效应。
出现YMDD变异变异后，患者依从性差，或经济所迫等原因不得不停药者，一定要向患者讲清停药后可能出现的问题，如何随诊，如何服用护肝药，并讲清慢乙肝治疗的长期性及“复发—停药—再治疗”的意义。
作为肝炎科的临床医生要充分认识CHB的复杂性，治疗的长期性，象内科医生治疗糖尿病、高血压病那样，需要长期甚至终生的重复性治疗。到目前为止还没有哪一种药物能够有效的清除病毒或持久的抑制病毒的**。我认为“复发—停药—再治疗”基本作用在于通过“车轮式”阶段性治疗，使病情至少获得阶段性稳定，肝组织得以修复和改善，肝功能容量增加，类似于现代人“再充电”效应。CHB的基本过程可喻为“逆水行舟，不进则退”，贺普丁能促其进而抑其退，对提高患者的生活质量，延长寿命大有补益。
自上世纪90年代腺苷类药物的问世，为CHB的治疗开辟了一条新的途径，它的第二代产品阿地福韦、恩替卞韦等不仅能有效的抑制野生株，对于YMDD变异株亦有较强的抑制作用。不久的将来就要在我国上市，这些新药是与贺普丁联合应用、交替应用或贺普丁与其他作用机制不同的药物（干扰素、长效干扰素、a胸腺素等）联用或象抗痨治疗那样，把贺普丁作为一线药，阿地福韦、恩地卞韦作为二线药等都要有待探讨、摸索。

清*

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