【资源】大肠癌的靶向治疗

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大肠癌的靶向治疗
目前集中在抗-VEGF和针对EGFR的治疗，比较成熟的有针对VEGF的单抗-Bevacizumab(Avastin)和针对EGFR的IgG1型单抗-Cetuximab(C-225)以及小分子的酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib(IRESSA)。

1 Cetuximab

本年度的CSCO会议报道了Cetuximab治疗EGFR阳性且依立替康和草酸铂治疗均失败的EGFR阳性患者的结果。研究共纳入350位符合条件的患者，中位年龄59岁。Cetuximab的用法为第1次400mg/m2，后每周1次为250mg/m2。在观察到的235位患者中，有12%患者的PR，34%的患者SD至少持续6周。治疗的不良反应主要为痤疮样皮疹，以及虚弱、无力等，其中3例患者经历了3/4度过敏反应而造成治疗中断。试验的结果与以前的研究基本相似。

另外，Tabernero初步报道了Cetuximab和FOL**4方案联合一线治疗晚期大肠癌的结果。研究在43例EGFR表达阳性、未接受过化疗的患者中进行，用法为Cetuximab第1周400mg/m2，后每周1次为250mg/m2；FOL**4为标准用法，治疗至疾病进展或者出现不可耐受的毒性停止。在20个可评价疗效的患者中，14例(70%)达到PR，且有5例病情稳定；8例发生严重的不良反应，包括腹泻、肺栓塞、肺炎等，但是无一例和Cetuximab相关。研究的初步结果表明Cetuximab和FOL**4联合作为晚期大肠癌患者的一线治疗安全且有效。

2 Gefitinib

今年ASCO年会上还报道了Gefitinib联合FOL**4治疗转移性大肠癌的初步结果。研究设计为第1周期采用FOL**4治疗，从第2周期起加用Gefitinib 500mg/d。现已纳入患者56例，根据以前是否接受治疗分层，初治患者为A组(32例)，复治患者为B组(24例)，中位年龄为54岁，中位ECOG评分为0，所有患者均未接受过草酸铂治疗。初步结果表明在49例可评价疗效的患者中，A组21例(78%)PR，其中9例进行过肝转移灶切除；B组8例PR，B组中有18位患者应用过依立替康和5-FU。治疗毒性主要为中性粒细胞减少、腹泻、恶心和呕吐等。此试验显示在晚期大肠癌的治疗中Cetuximab与FOL**4联合似乎优于FOL**4，但是这个结论有待试验纳入更多的患者以进一步证实。

3 ABX-EGF

另一个对EGFR有高亲和力、完全为人的IgG2单抗－ABX-EGF在转移性大肠癌患者中进行的Ⅱ期临床研究，入选患者皆为一线治疗失败(包括依立替康和/或草酸铂)、EGFR阳性。根据EGFR的表达水平分层，A组患者为EGFR表达在超过10%的肿瘤细胞内2+或3+；B组患者为EGFR表达在少于10%的肿瘤细胞内2+或3+，但是在超过10%的肿瘤细胞1+，2+或3+。共148例患者入选，其中A组105例，B组43例，用法为ABX-EGF 2.5mg/kg每周1次，超过1小时应用。试验结果显示，A组患者12例PR，B组3例；A组中有39例SD，B组15例。最常见的不良反应为皮疹(90%)，但3度的患者只有3.4%，其它的不良反应包括虚弱和贫血。因此在标准一线治疗失败的患者中，ABX-EGF的治疗耐受性良好，对晚期大肠癌患者有明显的抗瘤活性。

4 Bevacizumab

有2项研究试图回答不适合进行依立替康治疗的患者能否从Bevacizumab的治疗中受益。一是Kabbinavar报道了209例因为年龄和体力状况不适宜进行依立替康治疗的患者，随机进入Bevacizumab+5-FU/LV和单独5-FU/LV+安慰剂治疗组。5-FU/LV用法采用Roswell Park方案，Bevacizumab每2周5mg/kg。试验的研究终点包括生存期、PFS、客观有效率(ORR)和缓解期。结果显示联合治疗组和安慰剂组的PFS分别为9.2月和5.5月(P＝0.0002)，ORR分别为26%、15%(P＝0.0552)，缓解期分别为9.2月、6.8月。不良反应方面，联合治疗组3度高血压的发生率达到16.0%，而安慰剂组为2.9%；且联合治疗组出现2例胃肠道穿孔。但从整个研究来看，加用Bevacizumab可以延长PFS，这点具有显著的临床意义。另外一项是由美国**癌症研究所发起的TRC-0301研究。标准治疗失败(包括依立替康和草酸铂)的患者入选，首期研究原计划纳入100例可评价的患者，但是在短短4个月间已有350例患者进入试验，其中78%的患者有肝转移，65%肺转移。目前试验入组结束，试验为单组研究，未设对照组，治疗计划为Bevacizumab每2周5mg/kg，加上滴注或者推注的5-FU/LV，8周为1周期。截止到目前，中位入组时间为8周，部分患者中位随访时间为8周，有2例PR，19例SD，42例PD，尚有264例患者因时间太早未评价。到2004年5月随访6.5月的结果尚未报道，这个研究可以为我们提供在晚期大肠癌患者中Bevacizumab+5-FU/LV三线治疗的信息，包括其疗效和安全性。

关于大肠癌病人生活质量（QOL）与遗传标志的关系，Sloan等首次发现在三个叶酸相关基因（DPYD，MTHFR，TYMS）中的两个，即DPYD5和TYMS TSER基因变异与它们野生型之间的QOL评分有明显差异，开启了探索改善病人生活质量（QOL）的新途径。对于大肠癌的辅助化疗，Saltz的CALGBC89803试验发现IFL每周方案与FL（Mayo）方案的OS和FFS均无显著差异，而前者毒性较显著因而不推荐作为III期肠癌术后的辅助治疗。Wolmark的NSABP C-06方案研究结果显示术后口服UFT+LV与FULV（每周一次）两组患者的DFS和OS相似，也可作为大肠癌根治术后的辅助治疗。而Cassidy的X-ACT研究表明，Duke’s C肠癌术后辅助治疗中，Xeloda与Mayo方案的3年DFS，RFS和OS无差异，但毒性较轻，有利于提高生活质量，认为口服Xeloda可以取代 Mayo方案用于Duke’s C肠癌术后辅助治疗。