【讨论】 局部**的全身不良反应

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局部**的全身不良反应
     

        在口腔临床实践中，药品的应用已经非常普遍，而且在治疗过程中有可能出现疼痛时，局部**的使用已经是必需。据估计（保守地）在美国口腔临床实践中，每周使用的局部**超过6百万支安瓿，或者每年超过300百万支安瓿。局部**在正确使用时很安全，但是，如同其他所有的药物，局部**同样具有不良反应。本文将综述药物，特别是局部**的全身不良反应。为了进一步理解，首先阐述毒理学的几个基本原理。药品的不良反应包括，从一旦停药后完全可逆的反应（对病人来说很难理解），到感觉不舒服但是并不严重的反应，到能够严重致残甚至致死的反应。
使用任何药物，都会出现二种作用：
               （1）治疗作用，是对临床有益的并且是所需的；
               （2）不良反应，是临床多余的，不是临床所需的。
原理1：没有一种药物具有单一的作用
所有的药物都具有多种作用，所需和非所需的。理想的情况是选择合适的药物，以合适的剂量和给药途径，在合适的时间以合适的理由用于合适的病人，而且不产生任何不良反应。这种情况是不可能发生的，因为没有一种药物如此合适而对病人只产生有益的作用。


原理2：没有一种临床有效的药物能够完全避免毒性反应
合理治疗的目的是尽可能增大药物的治疗作用，同时尽可能减少不良反应。没有一种药物是绝对安全的，或者绝对有害的。所有的药物，如果使用不当，都会产生毒害作用；相反，所有药物，如果使用适当，都是安全的。


原理3：一种药物的潜在毒性产生与否，关键在于使用者安全使用药物的第二个因素在于药物使用者，不同的人对于同一种**反应是不同的，同样，不同病人对于同一种药物的反应也是不同的。在给药之前，医生必须询问病人的病史或者用药史。有关局部**的生理学评价在第4章和第10章讨论。


药物不良反应的分类在过去，药物不良反应的名称比较混乱：药物不良反应被分为副反应，副作用，药源性疾病，治疗过程中疾病，二级作用，非耐受反应。药物不良反应（adverse reaction）是目前为止较为合适的名称。


药物产生不良反应主要通过3种方式。
对于口腔治疗中的局部麻醉和疼痛控制，三个重要的方面是药物过量反应，过敏反应和特异性反应。药物过量反应是指由于绝对或者相对给药过量，药物血液水平升高，而产生的临床症状或者反应。药物过量的临床表现是药物的药理作用在身体不同组织和器官的扩展。局部**的作用是抑制细胞膜产生兴奋，当给药途径和剂量合适时，对于中枢神经系统和心血管系统产生很小或者不产生抑制作用。但是，当脑部循环或者心肌的药物浓度升高时，选择性的中枢神经系统和心血管系统的指征和症状就会出现。过敏是指通过接触某种特殊的过敏原造成过度敏感状态，当再次接触此过敏原时，会产生过度反应。临床上过敏反应通常会有以下表现：发烧、血管性水肿、荨麻疹、皮炎、造血器官功能减退（depressionofblood-formingorgans）、光线过敏、过敏性反应药物过量反应与药物的药理特性有直接关系，于此相反，过敏反应则是由于免疫系统的过度反应造成的。由局部**、抗生素、橡胶、或者对于贝鱼类、蜂螫、草莓引发的过敏反应，其机理是相同的，临床表现也是相似的，处置这些过敏反应的方法也是基本相同的，而对于药物过量反应的处置方法则是完全不同的。过量反应与过敏反应的另一个不同点在于引发或者产生反应所需要的量不同。对于过量反应，需要大量药物使得靶器官或者组织的药物浓度升高。过量反应与给药剂量相关，临床症状和表现的严重程度与药物的血液水平相关，给药剂量越大，血药浓度越高，临床反应越严重。于此相反，过敏反应与剂量无关。大剂量给药非过敏性病人并不能够引起过敏反应，但是，给药过敏性病人，即使很小的剂量也能够引发致命的过敏反应。特异性反应，是药物不良反应的第三类，到目前为止，尚不能够用药理学或者生物化学的机理加以解释，所以其第二个定义是除了过量反应和过敏反应的药物不良反应。举个例子，某些病人在服用中枢神经系统抑制剂后能够产生**或者兴奋症状，这种反应无法解释。另外，几乎无法预料特异性反应会发生在什么样的病人身上，具有什么特点和性质。有人认为，所有的特异性反应的具有基本相同的发生机理，只有病人服用某种特殊的药物并且引发特异的临床表现才能够确认。因为特异性反应的不可预料性，所以对于其处置的讨论是非常困难的，通常采用对症证治疗：卧位，通风，呼吸支持，循环支持，和密切观察。


过敏反应
过敏是指通过接触某种特殊的过敏原造成过度敏感状态，当再次接触此过敏原时，会产生过度反应。过敏反应的临床表现范围很广，有轻度的延迟反应，在接触过敏原48小时后发生，也有在几秒钟内发生的威胁生命的反应。


诱导因素
人群中过敏的发生率并不低：大约有15%的过敏病人情况非常严重，需要药物治疗；实际上，在患有慢性疾病的儿童中，大约有33%的病人是过敏性疾病。确实报道过局部**的过敏反应事件，但是，自从20世纪40年{MOD}始使用酰胺类**，过敏反应的发生率明显降低。正如Brown等人所陈述的那样：“酰胺类**的发现显著地降低了局部**过敏性反应的发生率，尽管近些年有文献报道，但是酰胺类**的过敏性中毒反应的发生率极低。”局部**的过敏性反应包括皮炎、支气管痉挛，和全身特异性反应。最常见的过敏反应是局部皮肤反应，而威胁生命的过敏反应实际上非常少见。酯类局部**的过敏性反应相对来说比较常见，例如普鲁卡因，propoxycaine,benzocaine,tetracaine,和一些有关的复合药物，如普鲁卡因青霉素G和普鲁卡因胺。酰胺类**基本上不具有此倾向，但是，从近期的文献报道和病例调查报告来看，所谓的酰胺类**的过敏反应似乎在逐渐增加，尽管对这些报道和报告进一步分析显示这些反应通常是过量反应，特异性反应，或者是心理性反应。文献表明过敏反应的发生是由于局部**的不同成份引起的。防腐剂对羟基苯甲酸甲酯引起了很大的关注，对羟基苯甲酸（甲酯、乙酯和丙酯）作为抑菌剂，应用于复合药物，化妆品和食品。其应用日益广泛，同时引发了对其过敏事件的不断增加。Aldrete和Johnson在对局部**的过敏性研究中发现，对于对羟基苯甲酸甲酯的反应呈现阳性，而对于没有防腐剂的酰胺类**的反应呈现阴性；他们没有发现任何受试者出现全身特异性反应。对于焦亚硫酸钠或者亚硫酸氢钠的过敏反应事件的报道逐渐增多。亚硫酸盐通常作为抗氧化剂喷洒在水果或者蔬菜的表面保持新鲜，例如，苹果片喷洒亚硫酸盐在空气中不会变成褐色（被氧化）。对亚硫酸盐过敏者（最常见的类固醇类依赖的哮喘患者）通常能够引发非常严重的反应（支气管痉挛）。美国食品药品监督管理局颁布有关限制食品使用亚硫酸盐的法规。如果病人有亚硫酸盐过敏史，牙科医生在使用含有亚硫酸盐的局部**时应高度警觉。在所有的含有血管收缩剂的局部**中都含有焦亚硫酸钠或者亚硫酸氢钠，但是在“单一”局部**中则不含有。局部**能够引起过敏反应，口腔科治疗中常用的局部**大多数是酯类局部**，如benzocaine和tetracaine。这类局部**过敏反应的发生率远远高于酰胺类**。由于benzocaine并不全身性吸收，所以过敏反应仅仅局限于使用部位。但是其他的局部**，酰胺类或者酯类，能够全身性吸收，其过敏反应可能是局部的，也可能是全身性的。许多局部**含有抗氧化剂，如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯，或者对羟基苯甲酸丙酯，也能够引起过敏反应。


预防
病史询问
有关过敏反应的病史询问有以下几个问题：
      问题：您对青霉素、阿斯匹林、可待因或者其他药物过敏（如骚痒、皮疹、手足眼肿胀等）吗？
      问题：您曾经患有哮喘、枯草热、窦塞、过敏、麻疹？
说明：这些问题的目的是确认病人是否有过药物不良反应史。药物不良反应比较常见，如果病人提及任何有关局部**的反应，在考虑使用局部**前应采取以下方法；如果病人提及有关局部**的过敏反应，那么牙科医生非常有必要考虑以下因素：
        1.假设病人确实对问题中提及的药物过敏，那么采取方法确认所谓的“过敏”是真正的过敏。
        2.禁止使用任何类似的药物，除非确实排除了过敏的可能性。
        3.几乎所有的药物都有等效的其他药物可供选择。
        4.可供选择的不等效的药物是局部**。
        准确判断是否为过敏反应，有二点非常有用：
               （1）问诊记录，能够直接从病人获得许多信息；（2）如果有疑问，有必要会诊以进行更加全面的评价。


问诊记录
以下问诊记录是牙科医生与病人之间进行的关于局部**过敏反应。前二个问题非常关键，因为在评估者的头脑中立即建立起一种感觉，即过敏反应是否存在。
      问题：请详细描述发生的情况。
      问题：当时进行了哪些治疗？
询问上述二个问题之后，评估者可以考虑其他的问题，以便了解实际发生的情况：
      问题：在注射局部**时，您采取什么**？
      问题：事件发生的时间顺序如何？
      问题：当时需要紧急救护了吗？
        问题：当时进行了哪些药物治疗？
       问题：药物治疗的剂量如何？
      问题：局部**中是否含有血管收缩剂？
      问题：事件发生时是否服用了其他药物？
问题：您能否提供当时治疗医生的名字、地址和***？
这些问题的答案能够为医生提供足够的信息，以判断是否真正发生了药物过敏反应。这是处理的第一步，然后进行如下问诊：<BR>问题：请详细描述发生的情况。
说明：这也许是最重要的问题，因为病人会描述事件发生的实际顺序。在许多情况下，问题的答案能够解释发生的“过敏反应”，应记录并分析病人描述的症状，以便确定不良反应的诊断假设。病人当时失去知觉了吗？病人出现抽搐了吗？病人出现皮肤症状或者呼吸困难了吗？下面将要讨论过敏反应，以便使评估者确定出现症状的性质。
过敏反应为以下一个或者多个症状：皮肤（骚痒，麻疹，皮疹，水肿），胃肠道系统（痉挛，腹泻，恶心，呕吐），外分泌腺（流鼻涕，流眼泪），呼吸系统（哮喘，喉部水肿），和心血管系统（血管性水肿，血管扩张，低血压）。大多数病人描述他们对局部**的过敏反应为心悸，严重头痛，出汗和轻微颤抖，这些反应大都是由于精神作用引起的，或者是由于给药过多的血管收缩剂（如肾上腺素）造成的，实际上他们不是过敏反应。换气过度，一种由于紧张引起的呼吸反应，病人对呼吸失去控制，并且伴有头晕，眼花，以及周围神经感觉异常（手指，脚趾，和嘴唇）。病人主诉皮肤骚痒，麻疹，皮疹或者水肿，说明确实发生了过敏反应。
问题：当时进行了哪些治疗？
说明：如果病人能够描述对反应的处理过程，评估者通常能够确定反应发生的原因。注射药物了吗？如果注射了，那么注射了什么药物？肾上腺素，抗组胺或者抗惊厥药物？是否使用了芳香胺类药物？是否吸氧？详细准确地了解处理的细节能够帮助进行准确的诊断。
在处理过敏反应是主要使用三类药物：血管收缩药物（肾上腺素），抗组胺药物（苯海拉明，扑尔敏），和皮质类固醇类药物（氢化可的松琥珀酸钠）。
提及使用一种或者多种这些药物增加了过敏反应发生的可能性。抗惊厥药物，如安定，midazolam，**通过静脉注射治疗局部**引起的癫痫，芳香胺类药物用于治疗晕厥，吸氧用于所有的反应治疗。
问题：在注射局部**时，您采取什么**？
说明：给站立的病人注射局部**极有可能引起精神反应（血管收缩性晕厥），这并不能够排除发生另外反应的可能性，但是注射时病人采取仰卧位，发生血管收缩性晕厥的可能性会大大降低，尽管在极特别的情况下可能发生意识丧失。
在我对局部**过敏反应进行评估的病例中，其中有一些病人进行了关节囊内注射皮质类固醇激素药物，这些病人在医生的治疗室，直立坐着，所以能够看到整个治疗过程-这个过程是很令人心乱的。为了能够使这个过程更加耐受，利多卡因或者其他的局部**应当与皮质类固醇类药物混合注射。尽管如此，注射皮质类固醇类药物/利多卡因是极其不舒服的。许多病人在这个时候经历了“过敏反应”。所以，推荐让病人采取仰卧位，这样在注射局部**时，病人在精神上更放松些，从而更加能够耐受。
问题：事件发生的时间顺序如何？
说明：在注射局部**的当时，是否发生了反应？大多数有关局部**的不良反应发生在给药当中，或者给药之后即刻发生（几秒钟内）。晕厥，过度换气，药物过量，和（有时候）特异性反应最可能在注射当中或者注射后几分钟内引发，尽管症状有可能在后来出现。同时，尽量确定整个反应发生的时间。在病人离开诊室之前有多长时间？反应发生之后是否继续进行了口腔治疗？如果确实继续进行了口腔治疗，说明反应可能很小，是非过敏反应。
问题：当时需要医生、护理人员，或者住院处理了吗？
说明：如果回答是肯定的，那么说明反应是严重的，大多数精神上的反应被排除在外。
问题：当时的局部**是什么？
说明：如病人确实对某种药物过敏，那么他/她应当被告知过敏物质的确切名称（通用名称），许多有过敏史的人都配有医疗警示卡，注明敏感的物质名称。但是，有些病人对上述问题的回答是：“我对局部**过敏”，或者“我对奴氟卡因（商品名称，成份为普鲁卡因）过敏”，或者“我对所有的‘卡因类’药物过敏”。在59名声称对局部**过敏的病人中，由54名能够说出一种或多种产生过敏反应的局部**的名称，5名仅仅提到‘卡因类’药物。奴氟卡因（商品名称，成份为普鲁卡因），和其他酯类局部**目前在口腔治疗中已经很少使用（在其他方面经常使用），取而代之的是酰胺类局部**。但是，在世界范围内仍然有许多病人在提到局部麻醉时，认为那是“注射奴氟卡因”。造成这种情况主要有两个原因：首先，许多老年病人某一次接受奴氟卡因作为局部**，然后这个名称就成了口腔粘膜注射的同义词；其次，尽管大多数牙科医生不再使用普鲁卡因或者procaine-propoxycaine，许多牙科医生在与病人交谈时，用“奴氟卡因”代指局部**。这样，许多病人对问题的回答是：“我对奴氟卡因过敏”。如果某个病人这样回答，并且确实在过去发生过不良反应，那么说明这个病人对酯类局部**敏感，但是不一定说明对酰胺类局部**敏感。总之，这个回答太笼统、太模糊，以至于得不出任何结论。
问题：药物治疗的剂量如何？
说明：这个提问的目的是确定反应是否与剂量相关，如同药物过量反应。问题是，病人对细节知道的很少，很难提供有用的信息，而有关医生则能够提供很大的帮助。
问题：局部**中是否含有血管收缩剂，或者防腐剂？
说明：血管收缩剂的存在提示有可能发生过量反应（相对或者绝对）。防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或者亚硫酸钠，的存在提示有可能是对防腐剂过敏，而不是对局部**过敏。遗憾的是，绝大多数病人不能够提供这方面的信息。对羟基苯甲酸甲酯仅存在于局部**的复方制剂中（和其他药物），亚硫酸盐存在于所有的含有血管收缩剂的局部**。
问题：事件发生时是否服用了其他药物？
说明：这个提问的目的是确定发生药物相互作用的可能性，或者是否其他药物的不良反应。Reidenburg和Lowenthal在1968年报道“非药物不良反应”，表明一些不良反应或者副反应，原来认为与用药有关，但是发现在一些没有用药的人身上发生，也就是说，许多所谓的药物不良反应只不过是偶然事件：过度劳累，急躁，恶心，头晕，而与药物无关。遗憾的是，似乎是一旦病人服用药物，那么出现的症状都归因于药物不良反应，通常是“过敏反应”。
问题：您能否提供当时治疗医生（牙科医生，内科医生或者医院）的名字、地址和***？
说明：如果有可能，能够与不良反应的处置医生交谈是非常有用的，大多数情况下，这个人能够提供病历，并且能够描述发生的详细情况。如果不能够联系这个医生，有必要咨询病人的保健医生。与病人和医生的直接讨论能够提供大量有用信息，能够帮助牙科医生更加准确地确定发生反应的性质。
会诊和过敏测试
在问诊之后如果有关反应发生的原因存在任何疑问，都有必要进行会诊，建议求助于医生对局部麻醉要进行过敏反应测试。
尽管目前尚无一种过敏反应测试是百分之百可靠，但是皮肤测试仍然是主要的方法。皮内注射是所有方法中最可靠的，给药0.1ml测试液于病人的前臂，这种方法比皮肤测试敏感大约100倍。在这种情况下，局部**中应不含有血管收缩剂和防腐剂。对羟基苯甲酸甲酯，如果要评价的话，应单独进行测试。
局部**过敏研究试验-皮内测试法在美国南加州大学口腔学院应用了20年，研究的具体方法是：分别给药0.1ml0.9%氯化钠溶液，1%或2%利多卡因，3%甲哌卡因，和4%prilocaine，不含有对羟基苯甲酸甲酯，亚硫酸盐，或血管收缩剂；顺利完成这一步测试后，通过骨膜浸润口腔内注射上述一种局部**于上颌骨左侧或右侧的前磨牙或后牙。这被称为“口腔内激发测试”，通常能够引起“过敏反应”：晕厥，出汗，和心悸。
通过进行200多例局部**过敏反应测试后，发现4例对对羟基苯甲酸过敏（1984年以前此方法包括对羟基苯甲酸过敏测试），未发现对酰胺类局部**本身过敏。在皮内测试和口腔内测试中都发现了许多精神反应（昏厥，换气过度，心悸）。
任何熟悉方法和能够完全处理可能程序的医生都可以进行这样的测试，并且能够处理可能发生的不良反应。必须提醒的是，皮肤测试并不是没有危险，对于过敏病人，0.1ml的药物就能够立即引发严重的过敏反应，所以，在进行过敏试验时，必须配备急救药物、设备和人员。
经过详细深入问诊，确认病人以前对于局部**的反应不是过敏反应之后，才能够进行皮内过敏试验，试验的目的是为了向病人确认这个事实。有一些病人进行皮内过敏试验呈阴性反应，但是存有疑虑，称：“牙科医生口腔治疗给药的剂量要大”。
这时可以进行“口腔内激发试验”，目的是为了给予病人精神支持，以便安全进行口腔内局部麻醉给药。
在进行过敏试验前必须签署知情同意书，内容包括急性过敏反应，心跳停止，和死亡。在进行过敏试验前开始持续的静脉灌输，同时配备急救药物和设备。
所谓的局部**过敏反应存在时的口腔处置
当对于局部**的过敏史存有疑虑时，禁止使用局部**，应假设存在过敏反应，只有完全能够排除过敏的可能性才能够使用这些局部**。
选择性口腔治疗
需要局部**的口腔治疗须在全面评价病人的过敏反应完成之后进行，而不需要局部**的口腔治疗可以在评价过程中进行。


紧急口腔治疗
更难处理的是口腔疼痛或者感染，而且是所谓“对局部**过敏”的病人。通常情况下，病人是首次就诊，需要拔牙、灭髓、或者脓肿的切除或导流，但是仅仅有病历和“我对奴夫卡因过敏”，在这种情况下，如果通过问诊判断“过敏反应”似乎是精神反应，但是还有一些疑问不能够确定，建议考虑以下几步：


紧急方法1
对这种病人最实用的方法是不要进行任何损伤性口腔治疗。
紧急方法2
使用全身**代替局部**。
紧急方法3
如果诊室无全身**，可以考虑使用抗组胺药作为局部**。
紧急方法4
可以考虑使用口腔电麻醉法，或者其他的非药物麻醉方法，如催眠法等。


对于确证过敏病人的处理
对于确证对局部**过敏的病人，根据过敏的特点不同，处理也有所不同。如果病人仅仅对酯类局部**过敏，可以考虑使用酰胺类局部**（要确认不含有对羟基苯甲酸类防腐剂，其与酯类局部**的结构很接近），自从1984年1月以后，在美国生产的口腔制剂不再含有对羟基苯甲酸甲酯。
>如果病人确实对酯类和酰胺类局部**都过敏，那么安全的口腔治疗须通过以下方法之一进行：
        1.使用抗组胺药作为局部麻醉剂；
         2.全身麻醉剂；
         3.疼痛控制的替代方法：口腔电麻醉法和催眠法



临床表现
过敏反应有多种形式，可以按照接触抗体到临床表现的间隔时间分类：即发反应（数秒到数小时）和迟发反应（数小时到数天）。
即发反应，特别是I型，特异性反应，具有重要的意义。即发反应涉及的器官和组织包括皮肤，心血管系统，呼吸系统和胃肠道系统。全身特异性反应涉及所有的系统，I型反应也可能仅仅涉及一个系统，通常称为局部过敏反应，局部特异性反应的例子包括支气管痉挛（呼吸系统）和荨麻疹（皮肤）。


症状的发作
病人接触抗体到出现临床表现和症状的间隔时间很重要。通常情况下，临床症状和表现出现的越快，反应可能越强烈；相反，间隔时间越长，反应越弱。有病例报道全身特异性反应在接触数小时后发作。
一旦出现，临床表现和症状进展的速度也很重要，临床症状和表现进展得快的反应，比进展得慢的反应要更加有生命危险。


临床症状和表现
皮肤反应局部**最常见的药物不良反应是荨麻疹和血管性水肿。荨麻疹是一种肿块，通常为平滑的、凸起皮肤斑块，伴有强烈的骚痒。血管性水肿是一种由过敏原引起的局部肿块，皮肤颜色和体温通常正常（除非伴有荨麻疹和红斑），疼痛和骚痒不常见。血管性水肿最常见于脸部、手足和生殖器，也见于嘴唇、舌部和咽喉部位，通常发生在口腔粘膜局部给**，30-60分钟内于过敏原接触的组织即发生肿胀。皮肤过敏反应，如果只出现单一症状，通常没有生命危险；但是，如果给药后迅速出现，则很有可能是在全身反映出现之前的反应。


呼吸系统
过敏反应的临床症状和表现可能单独与呼吸道有关，或者呼吸道反应与其他全身反应一同出现。


呼吸道或敏反应通常为支气管痉挛和喉部水肿。


全身特异性反应
最具威胁生命的过敏反应是全身特异性反应，可以在几分钟内出现临床死亡。全身特异性反应通过多种途径给药都能够发生，但是更通常的情况时注射给药。反应的时间有所不同，但是通常反应进展迅速，在5-30分钟内达到最强。在给药酰胺类局部**时，这种反应不太可能被发现。

[ 本帖最后由 conanconan 于 2006-8-6 11:51 编辑 ]

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很好，很值得学习

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表述得很详细呀，值得学习呀

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