【资源】阿糖胞苷

一***骚

[别名] [根据相关法规进行屏蔽]糖胞嘧啶，胞嘧啶[根据相关法规进行屏蔽]糖苷，爱力生，赛德萨，Ara-C，Cytarabine，CAR，Cytosine Arabinoside, Cytosar, ARA-C, Alexan。

　

[性状]     Ara－C为白色粉末，可溶于水、乙醇和***，在水溶液中尚稳定。水溶解度为0.4g/mL。


[药理作用] 本品为一种抗嘧啶类抗代谢药，主要作用于S期的周期特异性药。在细胞内由磷酸激酶活化，形成三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP）等抑制DNA多聚酶，从而影响DNA合成；也可掺入DNA干扰其**，使细胞死亡。但对RNA和蛋白质的合成无显著作用。属于一作用于S期的周期特异性药物，并对G1/S及S/G2转换期也有作用。

    阿糖胞苷主要在肝内经胞苷脱氨酶脱氨而转变为无活性的阿糖尿苷，口服后在肠内易脱氨失效；癌细胞易产生抗药性。可能因脱氨酶含量增加使大量阿糖胞苷脱氨成为无效的阿糖尿苷之故。一次大剂量静脉注射，大约15分钟内即从血中消失，因此必须静脉滴注或分次静脉注射才能维持有效血液浓度。易通过血脑屏障，脑脊液中浓度约为血浓度的40%，因脑脊液中脱氨酶含量低，其生物半衰期长达2～11小时。主要由胆汁入肠和经肾排泄。24天后从尿中排出70一90%，主要为代谢物。

　

(1) 药效学

        Ara-C的活动型是阿糖胞苷三磷酸（Ara-CTP）。Ara－C通过主动转运机制进入细胞后，在脱氧胞苷激酶（deoxvcytidine kinase)的作用下磷酸化为阿糖胞苷一磷酸（Ara-CMP），再进一步磷酸化为阿糖胞苷二磷酸（Ara－CDP），最后变成活动型Ara－CTP。它可抑制DNA聚合酶（DNA polymerase）活力而抑制DNA的合成，Ara-CTP亦可搀入DNA从而抑制DNA的起步，并抑制多核苷酸键的延长，干扰DNA的生理功能。
        Ara－C还可抑制核苷酸还原酶的活性，由此可影响DNA的合成；Ara－C还可抑制膜糖脂及膜糖蛋白的合成，影响膜功能。此外，有少量Ara－C可搀入RNA，干扰其生理功能。
        实验证明Ara－C的抗肿瘤作用强度，取决于瘤细胞内脱氧胞苷激酶和脱氧胞苷脱氨酶（deoxycytidine deaminase)活力的比率，这2种酶系统的作用完全相反，前者可使Ara-C活化为Ara-CTP，后者则脱氨形成[根据相关法规进行屏蔽]糖尿苷（Uridine arabinoside，ara-U）而失效，高激酶及低脱氨酶有利于Ara-C的抗肿瘤作用，低激酶及高脱氨酶则不利于其抗肿瘤作用。
        瘤细胞与Ara－C长期接触可产生抗药性，其机制为：1）膜转运Ara－C的能力下降，细胞内Ara－C浓度下降；2)癌细胞中脱氧胞苷激酶活力提高，代谢为Ara－C活动型的量减少；3)瘤细胞中脱氧胞苷脱氨酶含量增加，大量Ara-C代谢为Ara－U而失效；4)dCTP库容增加，阻断其他脱氧核苷酸 合成；5)细胞内Ara－CTP的半衰期缩短；6)Ara－CTP与DNA聚合酶的亲和力下降；7)Ara－CTP从DNA离解出来。有些方法可克服抗药性，如采用四氢尿嘧啶核苷可抑制脱氨酶的活力，用大剂量胸腺嘧啶核苷及羟基尿可减少dCTP的库容等，但在临床上并不能提高Ara－C的疗效。克服Ara－C抗药性的最有效措施是滴注大剂量Ara－C，每12h静脉滴注，每3h 3g/m2，一方面可提高Ara－C进入瘤细胞的速度及量，胞内Ara－C浓度可达100μmol/L，停止滴注后血中浓度可下降到1%；另一方面给予大剂量Ara－C后，其脱氨化合物Ara－U亦可大量产生，高浓度Ara－U可延缓S期，增强脱氧胞苷激酶的活力， 并可促使Ara-C与DNA聚合酶的结合，从而加强Ara-C的抗肿瘤作用。临床上亦证明，大剂量Ara－C可提高难治性急性白血病的疗效，本品为细胞周期特异性药物，主要作用于S朗，延缓G1期，使细胞停留于G1-S期。
        阿糖胞苷除有强大的抗肿瘤作用外，小剂量还有促分化作用。于0.1μmol/L浓度时阿糖胞苷可诱导HL－60细胞（早幼粒白血病细胞）向单核细胞系统分化，表现为分化的HL－60细胞出现吞噬功能及趋化性，呈硝基蓝四氮唑（NBT）反应阳性，丧失了在软琼脂培养基中形成集落及在裸鼠体内移植成活的能力；阿糖腺苷（Ara－A）也可诱导HL-60细胞分化。进一步研究证明，在1×10-7mol/L低浓度下与白血病细胞株HL－60及U－937细胞作用3d，阿糖胞苷在U－937细胞可完全消除C－myC的表达，对HL-60细胞可明显抑制C－myc的表达，而c-fos的表达则明显增强。癌基因的表达与细胞增殖及分化有密切关系，c－myc的高表达可妨碍造血细胞进入终末分化。包括阿糖胞苷在内的各种分化诱导剂（如TPA、DMSO、维甲酸等），在体外诱导白血病细胞分化时，C－myc的表达迅速降低。C－fos的表达与血细胞沿单核/巨噬细胞系统分化有密切关系，小剂量阿糖胞苷在停止或降低HL-60细胞C－myC表达的同时，c-fos表达则明显增加，这可解释小剂量阿糖胞苷促分化的作用机制。

        阿糖胞苷有明显免疫抑制作用，对体液及细胞免疫均有抑制作用；在无毒剂量下，它可抑制溶血素及溶血空斑形成。Ara－C不能延长小鼠的移植皮肤存活时间，亦不能抑制狗肾移植的排异反应，但是它却能抑制小鼠的移植物抗宿主反应（GVH反应），因此认为阿糖胞苷属作用较弱的免疫抑制剂。
        阿糖胞苷还有明显抗病毒作用，它主要抑制DNA病毒对RNA病毒则无作用，但ROUS病毒对Ara－C仍敏感；Ara－C之抗病毒作用较碘苷（IDU）为强。在兔肾细胞培养系统中，10mg/L Ara－C明显抑制单纯疱疹、牛痘和假狂犬病毒，较大剂量（10mg/L)尚有抑制水痘病毒、鸡瘟病毒和B-病毒作用。单纯疱疹病毒对Ara－C产生抗药性可能较碘苷为小，且二者之间无交叉抗药性，对1000mg/L碘苷具抗药性的单纯疱疹病毒株，对10mg/L Ara－C仍敏感。
       （2）药动学

         阿糖胞苷口服吸收不完全（仅约20％），且吸收后很快在肝、肠组织中代谢，因此，一般口服无效。体内，Ara－C很快为胞嘧啶核苷脱氨酶脱氨，形成无活性的尿嘧啶啊拉伯糖苷（Ara-U）。该酶在肝、脾、肠、肾、血细胞及血浆中含量较高。Ara-C易进入细胞内，亦能透过血脑屏障，且在脑脊液不被脱氨（因脑脊液中无脱氨酶），给病人后脉注射Ara-C 100mg/m2 ·d，连用5～10d，血中浓度可达0.5μmol/L。鉴于去氧胞嘧啶核苷激酶活化Ara－C的Km值为20μmol/L，癌细胞对Ara－C产生抗药性可能与其对Ara－C摄取能力降低有关，临床上有采用大剂量给药法，3g/m2于l-3h内静脉滴注，血浓度可达100μmol/L，药物为细胞的摄取不再受转运的影响。
        血中药物以二房室模型进行消除，t1/2α=10～15min，t1/2β=2-3h，24h内约有80％的药物以阿糖尿苷的形式外排。一次静脉注射，脑脊液中Ara－C浓度较低，连续注射，则脑脊液中浓度升高，但仍低于血浓度，仅为血浓度的50％左右。如鞘内注射Ara-C 50mg/m2，脑脊液中浓度可达lmmol/L，消除慢，有效浓度（0.1mg/L或0.4μmol/L）可维持24h之久。
       （3）相互作用

        阿糖胞苷与6－TG合用可提高治疗急性粒细胞性白血病的疗效，合用时的完全缓解率在50％左右，优于任何一种药物。四氢尿嘧啶核苷（tetrahydro－uridine）为脱氧胞嘧啶核苷脱氨酶抑制剂，与Ara－C合用可延长其半衰期，但亦可增强其骨髓毒性，能否提高Ara-C的临床疗效，目前尚无定论。大剂量胸腺嘧啶核苷及羟基脲，可降低细胞内dCTP的库容，增强其抗肿瘤作用。Ara－C与氟阿糖腺苷合用，可提高细胞内Ara－CTP浓度，从而加强其抗肿瘤作用，二者合用可治疗耐药性病例。
        (4)临床应用
        1）成人急性非淋巴细胞性白血病（ANLL）单独应用Ara-C对成人ANLL的完全缓解率为10％～35％；如与环磷酰胺、长春新碱、强的松合用（COAP方案）完全缓解率可达46％。1969年美国Sloan Rettering纪念医院创用L6方案（Ara-C＋6-TG）完全缓解率提高到56％；在此基础上再加用柔红霉素（DAT方案），完全缓解率可提高到79%。治疗ANLL时，Ara-C的用量一般为100～150mg/d，分2次作静脉滴注，为了防止或治疗中枢白血病，可鞘内注射Ara-C 50mg，每3～5 d1次。大剂量Ara－C可治疗难治性病例。
        2）白血病诱导分化治疗 小剂量Ara－C有诱导白血病细胞分化的作用。临床上采用Ara-C 10-20mg/m2，每12h 1次，皮下注射，15-21d为一疗程，对急性非淋巴细胞性白血病的完全缓解率为31％，部分缓解率为18%。现认为小剂量Ara-C适用于：1)老年急性非淋巴细胞性白血病病人；2)由骨髓异常增生综合征转化为急性白血病；3)继发性急性白血病。小剂量Ara-C具有诱导分化作用，但尚不能排除其细胞毒作用，很可能诱导分化是次要的。
        3）病毒感染性疾病 Ara-C主要用于单纯疱疹病毒、牛痘病毒、带状疱疹病毒引起的眼部感染性疾病，以质量浓度1g/L溶液滴眼，开始每1～2h 1次，待病情好转后改为每日4次。治疗单纯疱疹可采用静脉注射或静脉滴注，日剂量为100mg/m2，10-14d一疗程。
      

[用途] 主要用于急性粒细胞白血病，为首选药；也用于急性淋巴细胞白血病及非淋巴细胞白血病的诱导缓解期及维持巩固期，慢性粒细胞白血病的急变期；对消化道肿瘤及恶性淋巴瘤等也有一定疗效。临床报道，阿糖胞苷与氟尿嘧啶、丝裂霉素合用（MFC方案），对消化道肿瘤的疗效明显高于单用。对病毒性角膜炎及流行性结膜炎亦有一定疗效。还用于重症水痘、带状疱疹、严重性疱疹性口腔炎、巨细胞包涵体病等。

   

[用法与用量]

静注：l～3mg/kg(成人一般用100-150mg)，每天1次，连用10～14天为一疗程；或每千克体重4～6mg，每周2次。如无疗效，又无毒副作用可将剂量增加至4mg/Kg，直至出现疗效或毒副作用为止。静滴5～7.5mg/Kg，静脉点滴，连续8、12小时，4、5天为一疗程。或0.5-1mg/Kg，10天为一疗程。若无显效或毒副作用，将剂量增加至2mg/Kg，直至出现疗效或毒副作用为止。

皮下或肌注：多用于维持治疗，每次1～3mg/Kg，每周1～2次。

鞘内注射：脑膜白血病，25～50mg/次，溶于生理盐水2ml，使成25mg/mL，腰穿注入，每周2～3次，连注3次，6周后重复。

眼内点滴：眼带状疱疹，50mg/次，隔日1次，点滴，总量150～300mg；眼内点滴与氯霉素眼药制剂等配伍。
小儿用法：静注，3～5mg/Kg。

   

[不良反应与注意事项] 1）胃肠道反应：可见恶心、呕吐、食欲减退和腹泻，剂量过大或静注速度较快易出现此反应。偶见腹痛及胃肠道出血。2）骨髓抑制：主要为白细胞及血小板减少，偶可见全血抑制，对造血不全者慎用。3）其他反应：肝功能损害（转氨酶升高）但不严重，比较易恢复；还可有小脑毒性或大脑功能失调、急性胰腺炎、肺毒、性阻滞性黄疸及异常抗利尿激素分泌综合征等。4）可有头疼、皮疹、脱发等。5）用药期间应严格检查血象。6）妊娠头3个月内禁用，哺乳期妇女慎用。7）肝肾功能不全、骨髓抑制、胆道疾患、痛风病史、尿酸肾病、放疗者慎用。

   

[规格] 注射剂：50mg(2mL)，100mg(5mL)；500mg(10mL)；100mg（20mL)。粉针剂：50mg，500mg。滴眼剂：0.1%软膏。



[贮存] 避光、密闭，阴凉处保存。有效期3年。配制好的注射液可在冰箱中保存7日，室温下24小时。

　

[ 本帖最后由 lwq611202 于 2006-6-26 16:15 编辑 ]