多囊卵巢综合征（PCOS）专题

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多囊卵巢综合征（PCOS）的诊断和治疗 北京协和医院 张以文

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多囊卵巢综合征的现状与研究进展

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多囊卵巢综合征 .PPT  北京大学第三医院妇产科  李美芝 教授

多囊卵巢综合征的助孕策略   庄广伦   

多囊卵巢综合征卵泡的生长发育

待续…………

[ 本帖最后由 zle99 于 2006-6-21 01:23 编辑 ]

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多囊卵巢综合征的助孕策略
庄广伦
作者单位：510080广州，中山大学第一附属医院生殖中心

传统的多囊卵巢综合征(polycystic ovariansympton，PCOS)的临床表现为闭经，多毛、肥胖、游离睾酮及黄体生成素(LH)／卵泡**素(FSH)增高，且常因排卵障碍而导致不孕，影响PCOS患者的生活质量。
一、PCOS的发病机理
目前，PCOS的发病机理尚不清楚，有关研究资料多来源于动物实验。多数研究认为，PCOS是代谢与内分泌紊乱的疾病，涉及内分泌、代谢、遗传、免疫等诸多因素。目前，关注的焦点是胰岛素抵抗和高胰岛素血症与发病有密切关系，其中高胰岛素血症与高雄激素存在微妙的关系，高雄激素是PCOS最具有特征的表现¨ 。从卵泡发生过程可能存在卵泡募集(recruitment)亢进，而选择(selection)障碍，缺乏主导卵泡(dominance follicle)生成，是一种卵泡发育成熟障碍，导致无排卵、不孕。PCOS患者的卵巢增大，小卵泡数量异常增加，是局部卵巢过度**综合征(OHSS)的表现，这种过度**首先是来自卵巢内高雄性激素环境，放大**信号，使卵巢对内、外源性**敏感性增加，直接协同FSH**卵泡产生，增加卵泡募集；但另一方面垂体分泌的FSH相对LH低，要达到卵泡从募集到选择的阈值是不足的，因而不能产生优势卵泡。由于缺乏优势卵泡所产生的转移生长因子，以及卵巢内多个卵泡产生的雌激素，可以产生抑制卵泡凋亡的作用，导致生长中的窦卵泡发育停滞(arrest)，但不闭锁(atresia)。卵巢局部雄激素来源于卵泡膜细胞和间质细胞，其中以睾酮和雄烯二酮为主，受垂体LH调节，当LH分泌增多或活性增高，卵泡膜上的雄激素合成酶P45017et功能亢进，促使雄激素前体17et一羟孕酮过度分泌，导致雄激素异常高；PCOS患者伴随高胰岛素血症，胰岛素可以增加发育中卵泡膜细胞LH受体，放大LH作用；并同时可以结合卵巢卵泡膜细胞上胰岛素样生长因予受体，合成雄激素。
外周血高雄激素血症与卵巢局部雄激素增高有密切关系 J。血清雄激素的来源，除了卵巢产生的睾酮、雄烯二酮之外，还包括肾上腺源性和外周组织来源的硫酸脱氢表雄酮、脱氢表雄酮。高雄性激素和胰岛素，抑制肝脏合成的性激素结合蛋白，导致血清游离雄性激素增高。无排卵的雌激素水平增高，导致垂体正反馈LH过度分泌，加上小卵泡产生的抑制素导致FSH分泌的相对不足，直接降低了依赖于FSH的芳香化酶活性。雄性激素不能被充分芳香化为雌激素，以致局部高雄性激素，这种垂体一卵巢反馈形成恶性循环，以致窦卵泡生长停滞，是卵泡选择障碍的主要原因。
二、诱发PCOS患者排卵的策略
诱发PCOS患者排卵的策略，应该围绕直接或间接降低雄性激素水平，克服选择障碍，调整卵泡募集的能力 。
(一)直接降低卵巢局部雄激素水平
最早应用的卵巢楔型切除以及近年使用的卵巢打孔和卵泡穿刺，是基于卵巢局部雄性激素引流的原理而提出的。该手术后最初几个月血清睾酮水平下降，月经规则，排卵恢复和部分患者妊娠。但该手术毕竟是创伤性手术，容易造成盆腔粘连，如打孔技术掌握不好，甚至可引起卵巢功能障碍。而且，术后排卵功能持续时间不长，血清雄激素可恢复到原来水平。目前，此手术已很少使用。
(二)竞争雄激素受体
醋酸环丙孕酮、炔雌醇合剂(Diane-35)具有很强的抗雄性激素作用，同时又具有很强的孕激素作用，可抑制垂体分泌**，特别是LH的分泌。而且醋酸环丙孕酮、炔雌醇合剂可以增加肝脏合成的性激素结合蛋白，降低游离的雄性激素。在诱导、促排卵治疗前对睾酮水平增高的患者，可联合使用醋酸环丙孕酮、炔雌醇合剂及雄激素受体拮抗剂安体舒通(每天40～8O mg)，可改善患者对促排卵的反应性，减少流产发生有一定好处。
(三)竞争雌激素受体
克罗米芬作为抗雌激素作用，一方面，阻断垂体的雌酮正反馈作用，降低LH分泌，降低雄性激素的合成和释放。另一方面，阻断雌激素的负反馈，增加FSH分泌，促进卵泡的发育。克罗米芬枸橼酸盐是最早使用的首选诱发排卵的药物，虽然排卵率可达到80％ ，但妊娠率尚不足20％。当时认为是由于竞争宫颈与子宫内膜雌激素受体，导致宫颈黏液减少，子宫内膜容受性下降有关。但自从应用盆腔超声诊断技术，发现使用克罗米芬诱发排卵的患者中，30％以上患者发生黄素化卵泡未破裂综合征(LUFS)，与传统的激素、基础体温诊断排卵不符。LUFS可以重新考虑为克罗米芬治疗妊娠率低下的重要原因。而且，部分患者还存在克罗米芬抵抗。
(四)垂体降调节
通过下丘脑**释放激素激动剂(GnRHa)的应用，竞争垂体的**释放激素受体，可达到垂体去敏(desensitization)、抑制**特别是LH分泌、LH／FSH比值下降、降低雄性激素的合成与分泌、卵泡募集减少、卵巢明显缩小及卵泡数目减少。本方法常合并用于体外授精与胚胎移植(IVF．ET)促排卵，可以减少早发LH峰出现，减低卵巢过度**综合征的发生。用药方法通常使用长效GnRH．a 3．75 mg，于月经周期第二天注射，相隔28 d后开始使用**。目前，应用IVF-ET是比较有效减少并发症，获得妊娠的方法。
(五)治疗胰岛素抵抗，降低雄激素
高胰岛素血症及胰岛素抵抗，可以通过降低血清胰岛素水平，降低雄激素而实现。肥胖PCOS患者需要通过各种方式减轻体重，降低胰岛素及**水平，从而减少卵巢源性或外周转化来的雄激素 J。胰岛素增敏剂二甲双胍可提高组织对胰岛素的敏感性，降低血清LH水平，降低睾酮和游离睾酮浓度，增加血清FSH和性激素结合蛋白水平，可以使月经规律，自发妊娠。应用二甲双胍治疗PCOS患者已受到人们关注 J。目前，多用于诱发、超排卵前用药。Nestler于排卵前给患者使用克罗米芬5个周期，结果诱发排卵率增加10倍，同时提高了对克罗米芬抵抗患者的妊娠率。而且，使用二甲双胍可提高体外受精患者的受精率和妊娠率，同时降低了使用**引起的患卵巢过度**综合征的风险。
(六)脱离卵巢高雄性激素微环境，获取不成熟卵子体外成熟受精助孕
PCOS患者早期卵泡生长发育速度快，凋亡蛋白表达减少，生长发育卵泡增多。但由于高LH对卵子发育的不良影响，及PCOS患者卵泡局部各种因子调节异常对卵泡产生的负面影响，当卵泡直径为5～11 mm时，局部的雄甾烯二酮最高，这可能是造成卵泡发育停滞的原因之一。随着人们对卵母细胞自身代谢认识的不断深入，体外受精技术可以为不成熟卵子脱离高雄激素环境于体外培养、成熟受精提供一个很好的新途径。临床上使用体外成熟技术，可以避免PCOS患者超排卵造成的卵巢过度**综合征的发生，以及给卵子受精带来的不良影响。
根据卵细胞成熟调控的原理，受肽类激素FSH、LH，甾体类激素及生长因子等的严密调控。卵泡内某些重要的调节因子，如卵子成熟促进因子、细胞静止因子、mos蛋白、卵泡液中雌二醇(E：)／孕酮的比值，雄甾稀二酮／E：的比值，对卵子的成熟有一定影响。
PCOS患者的卵泡只是生长停滞，并非完全的凋亡或闭锁，当使用**时，卵巢中众多卵泡又开始生长。临床上使用体外成熟技术时，有使用**及不使用**者，其治疗过程均包括临床和实验室两方面。
1．临床处理(包括使用体外成熟技术前处理)：
如降低过高LH、雄激素和胰岛素抵抗，术前可给予醋酸环丙孕酮、炔雌醇合剂及二甲双胍，以利于获得质量好的卵母细胞。卵泡早期使用小剂量FSH。理论上能抑制卵泡细胞的凋亡。本生殖中心有关资料提示，使用小剂量FSH的获卵数为18．53个，卵子成熟率61．0％ 、受精率74．6％、妊娠率为37．0％ ；不使用FSH 的获卵数为15．93个，卵子成熟率50．0％ 、受精率83．3％、妊娠率为15．0％ 。目前，多数研究认为，在使用体外成熟技术中，使用小剂量FSH可以明显提高获卵数、卵子成熟率和妊娠率。
但使用FSH时间过长，对宫内膜的影响也是不容忽视的。因此，使用FSH的时间、剂量是应引起关注的。目前，有相当多的研究采用非**周期取卵，可达到取卵率13．6％ 、成熟率62．2％ 、受精率68．0％ 、妊娠率27．0％。关于取卵前人绒毛膜**(hCG)的使用及使用时间，持有不同意见。有研究认为，取卵前的36 h使用hCG，可以使颗粒细胞间隙松散，取卵数目增加；由于小卵泡暴露于hCG后细胞浆的成熟可能会落后于细胞核，因此，有人认为，没有必要于取卵前使用hCG。为使细胞浆与细胞核成熟的差距缩小，缩短不成熟卵泡暴露于hCG的时间，可以注射hCG 10 000 IU，17 h后取卵 。本生殖中心比较了48个治疗周期，使用hCG和不使用hCG患者的妊娠率分别为3l％和l5％ 。
关于使用体外成熟技术的子宫内膜的准备：
对PCOS患者施行体外成熟治疗的两个方案中，使用或不使用**者，子宫内膜的生长有差别。不使用**者，因可以在月经赶紧后的任何时间行取卵术，但一般外周血水平E 不会高于300pg／L，子宫内膜偏薄，需要外源性E 的支持。因此，一般应考虑在取卵前或当天开始使用外源性E 2～6 ms／d，使内膜在取卵前达到8～10 mm，并监测外周血中E 的水平，以调整用药剂量。不成熟卵体外培养成熟后，在第二次减数分裂中期(MII期)行卵母细胞浆内单**注射(ICSI)，同时加用40～60mg黄体酮，一直到确定妊娠后，再根据E：／P的比例与妊娠的孕周来调整用药剂量。
2．实验室处理：未成熟卵母细胞是生殖泡(GV)期卵子，被卵丘细胞紧密围绕，应该使用特殊的滤器和培养液冲洗卵泡液中血块，以便寻找。体外成熟的培养液有多种，通常用含**的T199培养液，培养28～36 h，卵子成熟达到MII期后再行卵母细胞浆内单**注射。涉及不成熟卵子体外成熟技术的很多环节，还没有得到很好地解决，如细胞核、细胞浆成熟同步的问题，合适的体外培养系统，这些因素都直接影响成功率和妊娠率。目前，全世界体外培养出生的婴儿为数不多，应该对其安全性问题，进行长期随诊观察。

[ 本帖最后由 zle99 于 2006-6-21 01:15 编辑 ]

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多囊卵巢综合征卵泡的生长发育
多囊卵巢综合征(PCOS)的发病受到关注，如何诊断PCOS，PCOS的卵泡生成与正常卵泡生成有何不同？这对研究发病极力以及调整卵泡发育，实施诱发／促排卵技术，辅助生育具有临床意义。
一、 卵泡生长发育的调控
      目前认为，卵巢中卵子的贮备多少与三个因素有关：(1)达到生殖脊的原始生殖细胞的数目；(2)卵原细胞的有丝分裂活性；(3)卵原细胞和卵子耗损，特别是到达第一次减数分裂前期很关键。减数分裂一开始，有丝分裂就停止，人类出生前减数分裂已开始，所以出生时卵子贮备池已经确定，以后随着时间流逝而减少，直至年老时耗竭。
      人类卵泡形成于胎儿期4个月左右，出生时约有250,000到500,000个静止卵泡，随后卵泡陆续离开静止池，或凋亡进入生长阶段。卵泡按其发育的不同阶段分为原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡、窦卵泡和排卵前卵泡。卵泡的生长发育受到下丘脑-垂体-卵巢性腺轴和轴外调节。**特别是FSH和LH直接调节卵泡的生长发育和激素分泌，某些生长因子和细胞因子通过直接和间接途径其作用。
      原始卵泡处于静止状态，卵子处于第一次减数分裂前期。原始卵泡转变成初级卵泡，开始第一次募集，主要受卵巢局部的因子来调空，FSH作用有限。因为人类卵泡生长达到5mm之前，颗粒细胞表面不表达FSH受体。卵巢内可能存在两套激活系统：KL和转移生长因子β2(TGF—β2)作用于卵子，表皮生长因子(EGF)和转移生长因子α(TGF-α)作用于颗粒细胞。KL系统由颗粒细胞合唱的Kit ligand和表达于卵子和卵泡膜细胞上的受体c-kiit组成，Kit ligand可在缺少FSH的情况下激活卵泡生长，但是经c-kit抗体处理后，这种激活作用被消除。FSH可能上调KL系统。TGF-β2可能移植KL系统，从而抑制卵泡生长。EGF、TGF-α**颗粒细胞增殖，可能因此诱导卵泡生长。
      卵泡进入生长阶段后，卵子体积增大，颗粒细胞增殖，透明带形成，内层卵泡膜细胞增殖并分化。卵泡直径达5-8mm左右时，优势卵泡出现并继续发育，而同簇其他卵泡闭锁，此过程为选择。优势卵泡的选择主要由FSH控制，FSH和LH在卵泡晚期发育中起关键作用。LH作用于卵泡膜细胞，**雄激素包括雄烯二酮和睾酮合成，FSH作用于颗粒细胞，激活芳香化酶活性，雄烯二酮转化为雌二醇。FSH受到颗粒细胞合成的雌二醇和抑制素的负反馈调控；雄激素的合成受到卵巢内因子正负反馈的同时凋控，睾酮在颗粒细胞转化为二氢睾酮，二氢睾酮和雌二醇椅子卵泡膜中的17α—羟化酶、17，20-裂解酶和侧链断裂酶活性，抑制雄激素的合成；颗粒细胞内的抑制素、IGF，卵泡液中的胰岛索则起相反的作用，进—步**雄激素的合成。优势卵泡的特征是颗粒细胞产生足够的类固醇特别是雌二醇，并且具备丰富LH受体，同时产生TGF类因子、激活A抑制其它卵泡生长，随着抑制素的增多，FSH分泌受到抑制，其它卵泡在FSH不足的环境中不能进—步发育而闭锁。
二、 PCOS卵泡发育的特点
       PCOS的卵泡生长发育异常，卵巢内有多个5-8mm小卵泡，没有优势卵泡行程。卵巢间质增生，雄激素、LH水平异常增高，同时伴随其他内分泌异常。PCOS不同发育接的卵泡数量都超过正常，表明PCOS卵巢中卵泡募集、优势卵泡的选择和非优势卵泡退化过程都存在不同程度失调，造成小卵泡大量累积。
      卵泡的募集特别是从原始卵泡转变到初级卵泡阶段主要与局部卵巢因子有关。卵巢中EGF、TGF-α作用于颗粒细胞激活卵泡生长，PCOS卵泡颗粒细胞中EGF及其受体表达高于正常，颗粒细胞对EGF／TGF-α系统超敏，引起颗粒细胞增殖，卵泡募集数量高于正常。
       PCOS卵巢中优势卵泡的选择出现障碍，这是由于卵泡内颗粒细胞合成雌二醇不足，而卵泡膜细胞过度增殖，雄激素合成过多。卵泡的性激素合成主要由性腺激素FSH和LH调节，典型的PCOS病人外周血LH异常增高，FSH相对不足。但是LH／FSH异常是PCOS的病因还是结果存在争议。下丘脑分泌**释放激素(GnRH)的节律和幅度决定LH／FSH，当分泌频率低时，FSH分泌占优，GnRH分泌频率高时，LH分泌占优。有认为正是下丘脑分泌GnRH紊乱，造成LH异常增高，**卵泡膜细胞合成大量雄激素，雄激素在颗粒细胞转化为雌二醇，负反馈抑制FSH，降低芳香化酶活性，使卵泡中雄激素占主导，卵泡不能进一步发育。但并不能解释LH不高的PCOS病例。卵巢本身的缺陷也可能是PCOS的病因。将PCOS病人的卵泡膜细胞体外培养发现其合成雄烯二酮和1羟孕酮的能力高于正常，说明存在内在问题。雄激素增高减少IGFBP-1合成，提高IGF I 的活性，反过来又**雄激素合成，陷入恶性循环。胰岛素进一步增加雄激素合成活性，是卵泡不能生长。又提出一种基因缺陷可能增加丝氨酸磷酸化水平，因此降低胰岛素受体活性，并选择性增加17，20-溶酶活性，这可以同时解释高雄激素血症和胰岛素抵抗。这一理论有待证实。PCOS中FSH比正常略低，其卵泡颗粒细胞体外培养时合成的雌激素甚至高于正常，而且颗粒细胞表面的FSH受体并不低，所以PCOS体内卵泡合成雌激素低于正常的原因主要是芳香化酶活性被抑制，而不是FSH 过低。抑制芳香化酶活性的因子有EGF／TGF-α，同时它们抑制颗粒细胞LH受体的表达，这也是卵泡不能继续生长的有一个原因。
       PCOS小卵泡退化比例降低是卵巢中小卵泡累积的又一原因。但造成卵泡停滞于某一发育阶段而不闭锁的原因具体还不清楚。是否与性激素结合蛋白、血浆酶原激活抑制因子和瘦素可能通过胰岛素起作用有关。
      综上所述，PCOS患者从卵泡发育过程可能存在卵泡募集亢进，而选择障碍，缺乏主导卵泡生成，导致无排卵，不孕。因此我们的诱发PCOS患者排卵的策略，应该从直接或间接降低雄激素水平，克服选择障碍，调整卵泡募集的能力着手。

z***9

PCOS是生殖领域中最常见，最难治疗，最使患者花费精力时间金钱代价，最是医生头疼的一种疾病，其发生机制迄今没有完全明了，治疗方案没有标准，因此国际上一些著名专家和妇科机构也在不断的研究和探索，寻求最佳的治疗方案。

有兴趣的朋友请参与讨论 。在适当的时候会在语音***推出PCOS综合探讨交流会。



附另讯息：

“PCOS国际***”由美国“Fertility and Sterility”杂志、北京大学和黑龙江中医药大学妇产科学国家重点学科联合主办,黑龙江省中西医结合学会承办的“多囊卵巢综合征( PCOS)国际***”,拟定于2006年8月19～21日在哈尔滨·太阳岛举行。

[ 本帖最后由 zle99 于 2006-6-21 01:34 编辑 ]

b****8

好