【转贴】大环内酯类抗生素抗炎作用机制及其在皮肤科的应用进展

大*笔

摘要：大环内酯类抗生素具有抗炎作用，其抗炎机制研究已引起广泛兴趣，目前认为主要通过抑制吞噬细胞的功能及抑制IL-8的分泌起作用。一些临床研究已表明：大环内酯类抗生素在某些炎症性皮肤病如银屑病，玫瑰糠疹、痤疮、酒渣鼻、色素性痒疹、苔藓样糠疹等的治疗中有较好疗效。
关键词：大环内酯类抗生素 抗炎作用
早在70年代，临床发现红霉素可以改善支气管哮喘患者的临床症状，减少慢性支气管炎及哮喘患者的粘膜分泌，并观察到长期口服小剂量红霉素可以降低哮喘患者的气道高敏状态，最令人鼓舞的是大环内酯类抗生素治疗泛发性全细支气管炎（diffuse panbronchiolitis,DPB）有显著疗效。DPB以细支气管炎症及慢性炎性细胞浸润为特点，隐袭起病，进行性发展，往往因反复呼吸道感染特别是铜绿假单胞菌感染导致呼吸衰竭死亡。1984年以前，DPB的预后很差，伴有反复铜绿假单胞菌感染者5年生存率仅为26％，红霉素广泛用于治疗DPB后，所有类型的DPB患者10年生存率提高到94％［1］。最近有临床试验表明，大环内酯类抗生素对囊性肺纤维化［2］和慢性弥漫性下颌骨硬化性骨髓炎（chronic diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible ）［3］也有显著疗效。
越来越多的临床实践表明大环内酯类抗生素具有抗炎作用，对其抗炎作用作用机制的研究已引起广泛兴趣。由于吞噬细胞及其产物（如活性氧、酶、细胞因子等）在炎症过程中起着关键的作用，近年来关于该类药物对吞噬细胞功能的调节及对细胞因子分泌的影响有较多研究。
大环内酯类抗生素抗炎作用的机制
一、对白细胞等吞噬细胞功能的影响
1、促进白细胞的凋亡
炎症组织特别是细菌感染引起的炎症反应中，有中性粒细胞（PMN）浸润，当PMN在炎症组织中坏死时，细胞肿胀，胞膜破裂，释放出细胞毒物质如弹性蛋白酶、次氯酸等，这些物质再引起组织的损伤，并引起周围PMN的死亡，释放出更多的细胞毒物质及前炎症介质，导致炎症加重并形成恶性循环。而当PMN以凋亡的方式死亡时，不释放酶蛋白，细胞膜保存完整，胞质及胞膜浓缩，DNA被剪切成单核苷酸或寡聚核苷酸，最后被巨噬细胞吞噬，巨噬细胞在吞噬凋亡的PMN时不会导致前炎症介质的释放。因此，保持PMN胞膜的完整并清除凋亡的PMN可以减轻炎症并减少组织损伤。［4］
Crystal等研究表明，在无肺炎球菌裂解产物的条件下，将阿奇霉素与PMN共同培养1h，可引起PMN凋亡，其程度和PMN与肿瘤坏死因子α共同培养3h相当，但加入细菌裂解产物可以抑制此效应。Aoshiba等［5］观察到：红霉素可以缩短PMN的寿命，并具有一定的剂量依赖性，将不同浓度的红霉素与PMN共同培养24h后，对照组、1mg/ml组、5mg/ml组、10mg/ml组及20mg/ml组PMN的生存率分别为82.7%±0.6、72.5%±1.0、67.2±1.3%、63.4±0.9%、63.5±2.4%。产生该效应的原因可能与红霉素促进PMN的凋亡有关，培养24h后，PMN的凋亡率对照组为66±0.6%，而10mg/ml组为85.7±0.6%。
2、影响白细胞的趋化活性［1］
大环内酯类抗生素可影响吞噬细胞的趋化活性。Anderson等在健康志愿者中单剂量口服500mg红霉素硬脂酸酯可以增强中性粒细胞的迁移活性（migration），在有PMN趋化异常或慢性复发性细菌感染的患者中也有类似发现。但Torre 等发现琥乙红霉素750mg，tid；交沙霉素50mg tid；罗红霉素150mg bid;连续4d，在健康志愿者中可以降低中性粒细胞的趋化活性。
3、抑制白细胞的功能
在健康志愿者中罗红霉素300mg单剂量口服可以增强PMN的功能，而300mg／d，连续7d，在6例志愿者中5例可以抑制PMN产生活性氧［1］。此实验存在的主要问题是在细胞分离的过程中，药物有可能从细胞中流失。最近，Wenisch 等［6］进行了一项实验，该试验不需要分离PMN，在全血中进行，避免了该缺点。在12例志愿者中，单剂量口服阿奇霉素20mg/kg，服药前及服药后16h用流式细胞仪测定PMN的吞噬功能及活性氧的产生情况，结果吞噬了大肠杆菌的PMN的数量减少至62％（27％～91％），活性氧的生成减少至75％（34～126％）。而克拉霉素可以减弱PMN的吞噬作用但不影响活性氧的产生，罗红霉素既不影响吞噬作用也不影响活性氧的生成量。体外研究表明：红霉素A的衍生物可以抑制吞噬细胞活性氧的生成，该抑制作用具有时间依赖性，且可以在治疗剂量时组织可以达到的浓度下产生。红霉素A的衍生物不仅可以抑制吞噬细胞产生活性氧，并且可以提高PMN的脱粒作用，具体机制不明［1］。Yamaryo［7］研究表明阿奇霉素等可以增强肺泡巨噬细胞吞噬凋亡PMN的作用，克林霉素则无此效应。
二、对细胞因子的影响
研究表明：大环内酯类抗生素可以影响IL-8、TNF－γ、IL-6、 IL-1、IL-2、IFNα等细胞因子的表达，但结果不一致。一项研究表明：用红霉素或罗红霉素喂养小鼠7~28d，可以使鼠细胞体外**后产生IL-1、IL-2、TNF－α的能力增强，而罗红霉素连续使用42d则可以使IL-1、IL-2的水平显著下降，IL-5的水平则无论用药时间长短均下降。另一项体外研究表明：螺旋霉素（10mg～50mg/L）可以增加酯多糖诱导的人单核细胞释放IL-6，而对IL-1α、IL-1β、TNF等则无影响，红霉素也有一定的作用，罗红霉素则无效。相反，也有研究表明：红霉素和克拉霉素可以使IL-1α**的支气管上皮细胞产生IL-6的能力下降。
Schultz等［8］给6例健康志愿者一次性静脉滴注红霉素1000mg，于注射前、静滴结束后0、1、2、4h分别抽取静脉血，全血用sterile RPMI1640 1:1稀释，然后在37C°下用HKSP进行体外**，16h后，用ELISA方法测定IL-8及ENA-78的含量，发现红霉素可以抑制HKSP诱导的IL-8及ENA-78的产生，ENA-78的抑制作用在静滴结束时最大，IL-8的抑制作用在静滴停止1h最大，实验中还发现红霉素可以增强PMN的脱颗粒作用。Takizawa等［9］发现红霉素及克拉霉素可以抑制由IL-1α诱导的支气管上皮细胞及BEAS-2B细胞系IL-8、TNF-α、IL-β的产生，同样，红霉素及克拉霉素也可以抑制原代及二代培养支气管上皮细胞IL-8的产生，并具有剂量依赖性。红霉素及克拉霉素可以减少BEAS-2β细胞系IL-1α**后稳定态IL-8mRNA的水平，也可以减少原代及二代培养细胞IL-8mRNA的水平。在5例慢性气道疾病患者中，在治疗前及口服红霉素或克拉霉素治疗3个多月后，活检取得支气管上皮细胞，有4例患者的临床症状改善，该4例患者经RT-PCR检测IL-8mRNA的水平，在治疗后均降低，上皮细胞释放IL-8的量在治疗后也下降，另一例无效患者的上述指标无明显变化。Kohyama等［10］研究发现红霉素，克拉霉素可以抑制异位性皮炎患者PMN产生IL-8的能力，且可以在治疗浓度下产生，交沙霉素则无此作用。
大环内酯类抗生素抗炎作用在皮肤科的应用
1、银屑病
银屑病是一种角原细胞过渡增殖性炎症性皮肤病，该病被认为是由浸润细胞产生的细胞因子和生长因子诱导产生，有证据表明活化T细胞的浸润要先于角原细胞的过渡增殖，在银屑病患者皮损的浸润细胞中，CD8+细胞占优势。
细菌感染是导致银屑病发生或加重的原因之一，可以通过超抗原**病理性T细胞，从而诱发或加重银屑病。研究表明，溶血性链球菌产生的超抗原可以活化BV2+及BV8+T细胞，而在点滴状及斑块状银屑病患者的皮损中有BV2+及BV8+T细胞的聚集，且患者的外周血淋巴细胞中BV2+及BV8+T细胞的比例减少，因此有可能是血液中BV2+及BV8+T细胞进入表皮从而诱发或加重银屑病。罗红霉素可以抑制T细胞对丝分裂素的反应及细胞因子如IL-2，IL-5等的产生，抑制朗格汉细胞呈递超抗原及半抗原的能力，可以抑制IFN－γ处理的角原细胞的免疫活性，如MHC2类抗原的表达、IL-2α的分泌及超抗原的呈递能力等，由于罗红霉素不仅可以清除产生超抗原的细菌，而且对表皮朗格汉斯细胞及角原细胞有免疫调节作用，因此该药可能对T细胞介导的皮肤病有潜在的治疗作用，Ohshima等研究，10例慢性斑块状银屑病患者用罗红霉素150mg，bid，治疗1～7周，同时外用糖皮质激素。其中6例患者有效，该6例患者的平均PASI评分下降到65％（从17.3±13.8下降到11.5±11.7）。抽取该6例患者治疗前后的静脉血，分离并培养其PBMC，用流式细胞仪技术测定新鲜及培养PBMC上BV2+、BV8+及皮肤淋巴细胞相关抗原（CLA）的表达情况。治疗前后结果比较发现，血液中新鲜PBMC上BV2+及BV8+T细胞在治疗后升高，用TSST-1，SPEA，SPEC等**培养的PBMC后，测定T细胞中CLA的表达情况，结果治疗后CD8+T细胞上CLA的表达明显下降。用IL-2或IL-2和IL-12共同**PBMC，治疗后患者CD8＋T细胞上CLA的表达同样明显下降。［11］
在一项开放性的临床试验中，komine等［12］用大环内酯类抗生素治疗银屑病取得较好疗效，方法为红霉素800mg/d,罗红霉素300mg/d,或克拉霉素400mg/d，连续使用4周。第四周末评价疗效，疗效评价指标包括PASI、瘙痒严重程度、外用药强度评分等。17例患者中，11例患者进行了PASI评分，其PASI评分从22.8(±13.1)下降到13.7(±11.8) p<0.01。13例患者进行了瘙痒严重程度评分，11例减轻，其瘙痒严重程度下降54％，12例患者进行了外用糖皮质激素总量及强度评分，其值从44.9(±19.8)下降到34.4(±23.0)。PASI评分不下降的患者其瘙痒严重程度及外用糖皮质激素的强度也改善，治疗效果不好的患者一般都表现为持续时间较长的斑块状皮损，对外用药的治疗反应也差。治疗效果好的患者一般皮损浸润程度较轻，病情反复发作和消退而不是长期无变化的斑块状皮损。
2、大疱性类天疱疮［13］
1982年，Barbara等报道2例大疱性类天疱疮患者用红霉素治疗取得显著疗效。其中一例为4岁半的女孩，病史两年，因反复发作脓疱及皮损中培养出金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌而误诊为大疱性脓疱疮，多次用红霉素治疗有效但不能完全清除皮损，后经病理及免疫病理证实该患儿为大疱性类天疱疮。另一例为87岁女性，病程4周，经病理及免疫病理证实为大疱性类天疱疮，但由于该患者同时伴有骨质疏松及充血性心力衰竭等多种疾病，未系统使用糖皮质激素治疗。由于从该患者的皮损中培养出金黄色葡萄球菌，用红霉素治疗10d，结果该患者的大疱及红斑奇迹般明显好转。数月后病情再次加重，在患者的要求下再次使用红霉素治疗，结果皮损再次几乎完全消失。最后该患者用红霉素250mg,每日4次及外用糖皮质激素维持治疗。红霉素治疗大疱性类天疱疮有效可能源于其抗炎作用，如抑制PMN和／或嗜酸性粒细胞的趋化活性，也有可能通过清除感染病灶从而抑制免疫复合物的形成而起作用，因为在BP患者中可以检测到免疫复合物。
3、痤疮［14］
四环素类、红霉素可以用于中重度痤疮的治疗并有显著疗效，特别是对于炎症比较明显的痤疮患者。该类药物的作用除了清除痤疮丙酸杆菌外，抗炎效应也起重要作用。研究表明，红霉素及盐酸四环素可以抑制痤疮丙酸杆菌产生脂肪酶，红霉素、盐酸四环素及米诺环素在MIC以下时也可以显著抑制痤疮丙酸杆菌产生PMN趋化因子。Akamatsu等的一项研究中，罗红霉素在MIC值的1／8浓度时，即可以显著抑制痤疮丙酸杆菌产生脂肪酶和PMN趋化因子。
4、色素性痒疹［15］
Yazawa等用克拉霉素或罗红霉素治疗4例色素性痒疹患者，其中2例经米诺环素、抗组胺药及系统使用糖皮质激素等治疗无效。经克拉霉素400mg／d或罗红霉素300mg/d治疗，结果所有患者的皮损及瘙痒症状均在一周内完全消退。大环内酯类治疗该病有效不能完全排除其抗菌效应，但所有这4例患者临床及化验检查均未发现有细菌感染的证据。
5、苔藓样糠疹［16］
Andrew等用红霉素治疗15例苔藓样糠疹患儿，11例（73％）显著缓解，2例部分缓解，2例无效。11例显著缓解患者中大部分在2个月内获得显著缓解，其中7例治疗2~5个月后停用红霉素，随访6周到3年未复发。有4例患儿未用红霉素及其他任何药物治疗，其中3例缓解，该3例患儿经1~2年后病情痊愈或基本痊愈，但其缓解所需时间明显长于治疗组。红霉素治疗该病有效可能与抑制单核细胞的趋化作用有关。
6、玫瑰糠疹［17］
Sharma等在一项双盲、安慰剂对照的临床研究中，90例患者入选，治疗组成年人1g／d红霉素，分4次给药，儿童20mg~50mg/(kg.d)，分4次给药，连续使用14d。结果治疗组45例患者中33例完全缓解，而对照组（安慰剂）45例无一例完全缓解，第6周随访时，33例完全缓解的患者无一例复发，且在第6周时，治疗组又有4例患者完全缓解，对照组5例获得完全缓解，10例部分缓解，其余30例患者病情无变化。由于细菌感染可能是玫瑰糠疹病因，因此，红霉素治疗该病有效可能是因为其抗菌作用，但也不能排除其抗炎效应。
7、融合性网状**瘤病［18］
Jang等报道3例融合性网状**瘤病患者用大环内酯类抗生素治疗取得完全缓解，一例为14岁女孩，口服克拉霉素500mg／d，连续5周；一例22岁妇女，口服红霉素1g/d，连续6周；一例为24岁男性，口服阿齐霉素，500mg，每周3次，连续3周。随访期间无一例复发。米诺环素、多西环素、阿奇霉素等治疗该病亦有显著疗效，由于该病临床及组织学上只有轻微的炎症反应，作者认为抗生素治疗该病有效的主要原因可能是其抗菌作用，抗炎效应起重要作用的可能性不大。
8、酒渣鼻［19］
Torresani等用克拉霉素治疗酒渣鼻取得显著疗效，并和多西环素进行了比较。40例酒渣鼻患者参与实验，23例用克拉霉素治疗，方法为250mg，每天2次，连续4周，然后减为250mg，每天一次，连续4周。17例用多西环素治疗，方法为100mg，每天2次，连续4周，然后减为100mg，每天一次，连续4周。并于治疗前，治疗后4、6、8周根据红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱等客观指标进行临床评价。结果在第4、6周时，克拉霉素的疗效优于多西环素，且有显著性差异。在第8周时，2组之间无明显差异。但从患者的主观感觉评价，在整个治疗过程中，两种药物之间没有显著性差异。耐受性方面，克拉霉素要显著优于多西环素。四环素类治疗酒渣鼻有效的机制可能是由于其抗炎效应，克拉霉素也有抗炎作用。但最近研究表明幽门螺旋杆菌可能是酒渣鼻的病因，而克拉霉素可以有效的清除幽门螺旋杆菌，因此作者认为这可能是克拉霉素治疗酒渣鼻有效的主要原因。
展望
大环内酯类抗生素抗炎作用的机制尚未完全阐明，目前认为主要通过影响PMN及抑制IL-8的分泌而发挥疗效。许多皮肤病如银屑病、急性发热性嗜中性皮病、痤疮等的皮损中都有PMN浸润。银屑病、大疱性类天疱疮等皮肤病中也有IL-8的过渡表达。目前尚无严格的临床实验证实大环内酯类抗生素在这些疾病的治疗中的疗效。大环内酯类抗生素在这些皮肤病的治疗中是否有效、具体使用方法及其作用机制尚需严格的临床实验及基础研究加以证实及推广。
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