【献资源】帕金森病药物治疗，问题与对策

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自二十世纪６０年代后期左旋多巴引入帕金森病的治疗，帕金森病患者的生活质量得到显著改善，延长了患者寿命，降低了病死率。迄今为止，左旋多巴特别是复方左旋多巴，仍是治疗帕金森病的“金标准”。但在左旋多巴使用的过程中，用药２～５年后出现了疗效减退以及远期的不良反应，如运动波动，包括剂末现象、开关现象和冻结现象；异动症包括双相异动症和肌张力障碍等。这就引出了长期以来一直争论不休的问题：左旋多巴是否存在神经毒性？其实，不仅是左旋多巴，在其他治疗帕金森病的药物使用上也存在一些问题。

     问题１．左旋多巴存在神经毒性——氧自由基对神经元的损害？

     该问题起源于左旋多巴使用后的远期不良反应，学者们对此进行了多方探讨。一些研究发现，高浓度左旋多巴对体外培养的多巴胺能神经元具有毒性，存活的多巴胺神经元减少。但另一些学者认为，接受左旋多巴治疗的病人其纹状体左旋多巴浓度远低于实验室给予的浓度，而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑所应有的防护。有研究证实，在有神经胶质细胞的培养基中，多巴胺能神经元可以免受左旋多巴的毒性损害。

     在动物实验中，部分研究显示，左旋多巴增加了对１－甲基－４苯基－１，２，３，６四氢吡啶（ＭＰＴＰ）和６－羟基多巴（ＯＨＤＡ）处理的动物模型的神经元损害。但部分研究结果相反，经６个月的左旋多巴治疗，对帕金森病模型小鼠体内剩余的多巴胺神经元没有毒性，甚至增加了神经元恢复。

     在临床研究中发现，正常人服用大剂量左旋多巴未引起多巴胺能神经元损害。但这并不能代表在患帕金森病的情况下左旋多巴对黑质神经元的影响。帕金森病患者的黑质处于氧化应激状态，防御机制受损，而正常人的防御机制完好。

     总之，没有确切的证据表明左旋多巴对帕金森病患者的黑质神经元具有毒性作用，尽管还未排除存在毒性的可能，但也不能单纯因为这个原因而限制该药的使用。

     无论如何，与左旋多巴时代之前相比，服用左旋多巴时帕金森病患者的病死率和致残率显著下降。问题在于，左旋多巴作为目前最有效的帕金森病治疗药物，由于其治疗的“蜜月”期在３～５年左右，在较为“年轻”的患者，其他药物也有效甚至可能具有保护作用的情况下，是否应当推迟使用？多数专家的回答是肯定的，但推迟到什么年龄尚存争议。

     问题２．左旋多巴使用的原则

     中华医学会神经病学分会１９９８年提出的原发性帕金森病治疗建议中提出，左旋多巴的使用遵循“细水长流，不求全效”的原则，即在获得基本满意疗效的情况下，尽可能给予最小剂量。在开始用药时，应从小剂量开始，逐渐滴定到需要的剂量。不考虑患者的远期利益而盲目地追求眼前的疗效、加大左旋多巴的剂量是短视的。

     体外实验证实，大剂量左旋多巴（１００～２５０ μｍｏｌ／Ｌ）增加培养的多巴胺神经元死亡，而小剂量左旋多巴（５０ μｍｏｌ／Ｌ）减少培养的多巴胺神经元死亡，增加神经元数目。临床研究也证实，使用大剂量或者长期使用左旋多巴是导致运动并发症的主要原因。导致运动并发症的关键在于纹状体多巴胺受体受到的脉冲样**，其机制可能是：①纹状体多巴胺能末梢丧失，使多巴胺贮存、释放调节功能减退；②间歇性给予短半衰期的多巴胺能药物。上述理论得到了一系列动物实验和临床研究证实。

     对出现运动波动或异动症者，可采取以下措施：

     ①寻找交叉点，取得较好疗效又不引起异动；

     ②增加服用次数，减少每次剂量，每日剂量不变；

     ③改用控释剂型；

     ④加用其他药物，如多巴胺受体激动剂等，减少多巴胺用量；

     ⑤加用儿茶酚－氧位－甲基转移酶抑制剂（ＣＯＭＴＩ）。

     问题３．在起用左旋多巴时是否一开始就给予控释剂型？

     在长期服用复方左旋多巴标准片（我国目前只有美多芭）后出现运动波动，改用长效的控释剂型（国内只有息宁控释片）可以控制或改善运动波动的症状。因此部分医师主张在一开始启用左旋多巴时就应使用控释剂型，以减少运动波动的发生。但多数医师认为不应一开始就用控释剂型。其理由：①改用控释剂型?需增加剂量的３０％左右；②价格昂贵；③没有提供比复方左旋多巴标准片更多的临床改善。④一项前瞻性双盲对照研究显示，早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的发生率及发生时间上没有差异。

     因此，在决定开始启用左旋多巴时应先用复方左旋多巴标准片。

     问题４．帕金森病病人在出现功能损害需症状治疗时首选左旋多巴还是多巴胺受体激动剂﹖

     多巴胺受体激动剂是一种直接**多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初多巴胺受体激动剂作为左旋多巴的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者，其优点在于：

     ①直接作用于受体。

     ②循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。

     ③已上市的多巴胺受体激动剂半衰期长，提供持续性**。

     ④不进行氧化代谢，不产生自由基。

     因此，目前推荐在帕金森病患者需进行症状治疗时首先选择激动剂。

     目前我国市场上常用的激动剂有三种：溴隐亭、培高利特（协良行）和泰舒达。

     溴隐亭是第一个多巴胺激动剂，是麦角衍生物。它作用于Ｄ２受体，对Ｄ１受体也有微弱作用。临床研究显示，作为左旋多巴辅助用药可以改善晚期帕金森病患者运动功能障碍，减少异动症和运动波动。另一项研究显示，溴隐亭等药治疗在最初６个月内疗效与左旋多巴相当，此后疗效低于左旋多巴。

     培高利特可以减少并发症的发生。一项研究显示：培高利特组治疗一年后运动波动的发生率为６．１％，３年后为１６．３％；而左旋多巴组治疗一年后为１８．５％，３年后为３２．９％。

     另一种非麦角类激动剂罗匹尼罗用于起始治疗者，不管是否加用左旋多巴，异动症的发生率（２０％）明显低于左旋多巴（４５％）起始治疗者。

     普拉克索（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）是另一种非麦角类Ｄ２和Ｄ３受体激动剂。一项双盲随机对照研究（２年）显示，试验终点时运动波动发生率普拉克索组２８％，左旋多巴组为５１％；异动症发生率普拉克索组１０％，左旋多巴组３１％。此药目前正在我国进行ＩＩＩ期临床试验。

     多巴胺激动剂减少并发症的机制可能是长效的激动剂提供了持续的多巴胺能**。

     多巴胺激动剂可能还具有神经保护作用。一些实验室研究证明，与左旋多巴相比，溴隐亭和罗匹尼罗明显降低ＭＰＴＰ处理的猴模型异动症的发生率和严重程度，能保护培养的多巴胺能神经元避免左旋多巴和 ６－ＯＨＤＡ的毒性作用，罗匹尼罗能保护黑质神经元增加ＳＯＤ转基因鼠的存活率。其作用机制可能是：

     激动剂的使用减少了左旋多巴用量，使左旋多巴介导的氧化代谢产物减少到最小程度。

     **Ｄ２自身受体，减少了多巴胺合成和代谢。

     抗毒性作用和自由基清除作用。

     提供了受体介导的抗凋亡作用。

     恢复纹状体多巴胺能能力，减少丘脑底核的谷氨酸的过度活动及其兴奋性毒性。

     多巴胺激动剂用药方法也从小剂量开始逐渐确定到适宜剂量，以避免各种近期不良反应。

     问题５．安坦的滥用

     安坦治疗帕金森病震颤的确切机制尚不清楚，一般认为基底节的神经递质中多巴胺和乙酰胆碱处于平衡状态。帕金森状态下出现了不平衡。临床上胆碱能药物能加重帕金森症状，抗胆碱药物则减轻帕金森症状，支持这个观点。

     在我国，安坦由于价格低廉被广泛使用，且剂量过大，甚至已出现明显的认知障碍以及其他不良反应时仍在使用。有些强直少动型的患者也在服用安坦。其实安坦对帕金森病的疗效仅限于震颤，对少动、强直和姿势障碍均无疗效且副作用大，尤其对老年人更是如此。

     安坦具有明显的中枢性不良反应，包括记忆障碍、精神错乱、幻觉、镇静和焦虑、异动症等。患者常主诉做事丢三落四，在家找不着东西。８ ｍｇ的安坦就可引起老年患者精神错乱和幻觉。周围性副作用也很常见，包括口干、视力模糊、便秘、恶心、尿潴留、出汗障碍、心动过缓等。因此患有青光眼或者前列腺肥大者慎用。

     基于上述原因，选择安坦时应符合下述标准：

     ①多用于较年轻的患者（≤ ６０岁）；

     ②静止性震颤为主要的症状（对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效）；

     ③认知功能正常。

     问题６．关于神经保护性治疗

     帕金森病最为理想的保护性治疗是去除病因。但迄今为止其病因未明，可能与遗传及环境因素有关。目前的保护性治疗并非针对病因，而是对发病机制中的某些中间环节进行干预，以期延缓或阻止疾病的进展。研究显示，多种机制参与帕金森病的发病过程，如氧化应激、对神经毒性的易感性、兴奋性氨基酸毒性作用、免疫因素以及细胞凋亡等。

     目前已进入临床使用、较为公认的但仍存在异议的保护性治疗药物是丙炔**（思吉宁，咪多吡）。丙炔**和维生素Ｅ治疗帕金森病试验（ＤＡＴＡＴＯＰ）是一项规模最大的、历时最长的一项神经保护治疗研究。结果表明，丙炔**可延缓功能障碍的发展、推迟左旋多巴的使用、改善运动症状。与复方左旋多巴或溴隐亭组相比，丙炔**可延缓统一帕金森病评分量表评分恶化速度。另一项研究还发现，丙炔**与复方左旋多巴合用可减少左旋多巴剂量及运动波动的发生。因此，一些学者认为该药可能具有神经保护作用。但上述研究结果的解释尚存在一些问题：丙炔**具有一定的症状改善疗效，因此，该药推迟左旋多巴的应用既可能是症状治疗的效应，也可能是神经保护性治疗的结果，有待进一步研究。

     丙炔**的神经保护性治疗的机制可能是抑制单胺氧化酶Ｂ（ＭＡＯ－Ｂ）， 从而阻断氧化应激反应，自由基生成减少，缓解神经元变性速率。实验研究证明，丙炔**的代谢产物去甲基司来吉兰（ｄｅｓｍｅｔｈｙ — ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）?ＤＭＳ?具有抗凋亡作用，使抗氧化剂或抗凋亡分子如谷胱甘肽、ＳＯＤ、ＢＣＬ－２等上调，也提示该药的神经保护作用。它的症状改善作用也可能是由于抑制ＭＡＯ－Ｂ，使得多巴胺降解减少，突触间多巴胺增多。

     由于其可能的神经保护作用和症状改善作用，建议在出现功能障碍前应首先使用丙炔**。服用方法是５ ｍｇ 每日１～２次。由于其最常见不良反应是睡眠障碍，建议早上和中午服用。

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中成药治疗：本病机制是气血不足，肝肾亏损，经脉失养，虚风内动，可用六味地黄完等