【推荐】高血压、冠心病治疗策略展望

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高血压、冠心病治疗策略展望
上海交通大学附属瑞金医院 作者：施仲伟　 2006-6-22
    _ ACTION 2006亚太地区专家研讨会精粹
    ACTION 2006亚太地区专家研讨会于今年5月27日在祖国宝岛台北市举行,来自中国(包括港澳台地区)、日本、印度、巴基斯坦、菲律宾、印度尼西亚等十多个国家和地区的心血管病专家们聚集一堂,交流钙拮抗剂特别是硝苯地平控释片治疗心血管疾病的经验和证据。其中,日本人群的两项临床试验结果格外引人注目。几位著名的欧洲专家也应邀作了专题报告。
    钙拮抗剂效益证实后的下一步是什么?
     来自英国的Meredith教授作了“钙拮抗剂效益证实后的下一步是什么”的专题报告。他简要回顾了最近几年中有关钙拮抗剂抗高血压治疗的主要随机临床试验以及汇总分析,得出钙拮抗剂降压作用强和治疗效果好的结论。例如在INSIGHT研究中,硝苯地平控释片(拜新同?誖)治疗使高血压患者的平均收缩压从173 mmHg降到138 mmHg,舒张压从99 mmHg降到82 mmHg,降压幅度之大明显超过大多数其他临床试验中其他降压药物的相应数据。此外,动态心电图记录显示硝苯地平控释片能24小时平稳降压,谷-峰比值接近100％。
     INSIGHT研究还显示,与利尿剂相比,在血压降低程度相同的情况下,硝苯地平控释片有可能减慢冠状动脉钙化病变的进展、逆转颈动脉内膜-中层厚度的增厚、避免肾小球滤过率的下降、减少新发生的糖尿病。此外,硝苯地平控释片组低血钾、低血钠、高血糖、高尿酸血症和高脂血症等的发生率均显著降低。
     在ACTION研究中,硝苯地平控释片治疗显著减少了冠心病合并高血压患者的主要心血管病事件、所有心血管病事件、死亡和所有心血管病事件以及发生心力衰竭的危险。ACTION等研究表明,在慢性稳定性冠心病患者中,钙拮抗剂降低主要心血管病事件的效益完全可与HOPE、EUROPA和PEACE等试验中的血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂媲美。根据这些新的临床试验结果,英国正在制订2006年版的高血压指南。新版指南将指出:钙拮抗剂价-效比合理,在高血压治疗中应该作为优先考虑的一线药物,适用于各种年龄的男性和女性患者,适用于合并有糖尿病和冠心病患者。55岁以上的高血压患者应首选二氢吡啶类钙拮抗剂,也可选用噻嗪类利尿剂。
     Meredith教授的结论是,钙拮抗剂的效益已经得到充分证实,下一步应该是传递信息和用于实践。

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抗高血压治疗的策略正在改变
     瑞典的Lindholm教授严厉地抨击了β受体阻滞剂。他认为,人们对β受体阻滞剂疗效的质疑,开始于LIFE研究。在该项研究中,以氯沙坦为基础的治疗方案疗效显著优于以阿替洛尔为基础的方案。随后ASCOT试验再次表明,以氨氯地平为基础的治疗方案显著优于阿替洛尔方案。汇总分析显示,β受体阻滞剂治疗高血压患者的临床效益只是略胜于安慰剂,不如其他降压药。阿替洛尔降低主动脉中心压力的能力显著不如其他降压药。此外,许多研究提示,与其他类别降压药物相比,β受体阻滞剂和利尿剂会导致胰岛素敏感性降低、增加新发糖尿病的危险。
     Lindholm教授认为,抗高血压治疗不宜选用有致糖尿病危险的药物,β受体阻滞剂不能再作为抗高血压治疗的一线药物了。
    日本的两项硝苯地平控释片临床试验
     日本北海道的Hasebe教授作了“联合治疗:硝苯地平控释片在日本的临床证据” 的报告。据他介绍,日本的新版高血压指南提出了24小时严格控制血压的要求,降压目标分别是:老年人(>65岁)<140/90 mmHg;中青年<130/85 mmHg;糖尿病或肾病患者<130/80 mmHg。有效降压常常需要联合用药,而钙拮抗剂是日本最常用的降压药物。Hasebe教授介绍了日本新近完成的两项临床试验。
     1. 硝苯地平控释片和坎地沙坦联合降压治疗研究(NICE Combi)
     NICE Combi研究的目的是比较小剂量硝苯地平控释片(20 mg/d)和坎地沙坦(8 mg/d)联合方案与坎地沙坦单药治疗(12 mg/d)的临床效益。曾使用坎地沙坦8 mg/d治疗8周而血压未能达标的258例患者随机分组,加用硝苯地平控释片20 mg/d或将坎地沙坦剂量上调至12 mg/d,治疗8 周。结果显示,小剂量联合用药组的血压降低幅度以及降压达标率均显著优于大剂量坎地沙坦单药治疗组。在有微量蛋白尿的亚组中,硝苯地平控释片和坎地沙坦联合治疗8周使尿蛋白量从61.9 mg/gCr降低到40.5 mg/gCr(P<0.05),单用大剂量坎地沙坦没有这种效益。
     2. 硝苯地平控释片和缬沙坦联合降压治疗研究(ADVANCE Combi)
     ADVANCE Combi研究的目的是比较两种钙拮抗剂的临床效益。505例高血压患者入选试验,随机分组,采用小剂量硝苯地平控释片(20 mg/d)或氨氯地平(2.5 mg/d)治疗。四周后患者若血压未能达标,加用缬沙坦40 mg/d;四周后仍未达标时,将硝苯地平控释片或氨氯地平的剂量翻倍;再四周后仍未达标者,缬沙坦增量至80 mg/d。两组患者的各项基线参数没有显著差别。治疗后硝苯地平控释片组的血压降低幅度以及降压达标率均显著高于氨氯地平组,心律变化则无显著差别。结论是,以硝苯地平控释片为基础的方案降压效果优于以氨氯地平为基础的方案。此外,由于价格低于氨氯地平,因此硝苯地平控释片方案的效-价比也更为合理。

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ACTION研究使硝苯地平控释片的故事更趋完美
     英国的Elliott教授再次讨论了ACTION研究的意义,还披露了一些尚未发表的研究结果。他首先回顾了钙拮抗剂的发展历史。钙拮抗剂从上世纪80年代起就广泛用于治疗心绞痛和高血压,然而在1995年突然爆发了一场关于钙拮抗剂安全性的风波。指责钙拮抗剂不安全的根据来自于对短效硝苯地平的一些观察性研究,而短效硝苯地平没有治疗心绞痛的适应证。另一方面,当时没有试验能证实钙拮抗剂治疗冠心病患者的临床效益,因此人们必须采取行动即“ACTION”。
     ACTION是一项随机双盲临床试验,7665例慢性稳定型心绞痛患者在接受最佳药物治疗的情况下随机分入硝苯地平控释片组或安慰剂组,平均治疗4.9年。结果显示,两组的主要效益终点事件和主要安全性终点事件的发生率均无显著差别。因此,硝苯地平控释片长期用于冠心病患者的安全性得到了证实。
     与安慰剂组相比,硝苯地平控释片组的死亡、心血管病事件或操作减少11％(P=0.0012),冠状动脉搭桥手术减少21％(P=0.0021),新发心力衰竭减少29％(P=0.015),脑卒中或短暂脑缺血发作减少38％(P=0.0006),表明硝苯地平控释片有益于稳定型心绞痛患者。在合并高血压的心绞痛患者亚组中(n=3977),硝苯地平控释片的治疗效益更为明显,使主要效益终点事件减少13％(P=0.015)、总的心血管病事件减少17％(P=0.008)。其中,致残性脑卒中减少38％(P=0.01),新发心力衰竭减少33％(P=0.029)。
     因此,对于慢性心绞痛和需要冠心病二级预防的患者,为了控制症状需要使用β受体阻滞剂、硝酸盐和长效钙拮抗剂;为了改善预后需要使用阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂、长效钙拮抗剂和ACE抑制剂。
     硝苯地平控释片治疗使新发心力衰竭显著减少,这可能与哪些因素有关呢?对有关临床事件的追踪分析提示,硝苯地平控释片治疗减少需要住院的胸痛发作和减少心房颤动发生的作用,可能有助于减少随后的心力衰竭。与没有心房颤动的患者相比,心房颤动者发生心力衰竭的危险比为5.39(P<0.0001),脑卒中的危险比为3.50(P<0.0001),死亡率增高205％(P<0.0001)。
     ACTION研究提示,硝苯地平控释片治疗慢性冠心病患者的临床效益与HOPE研究中的ACE抑制剂雷米普利相似。作者认为,长效钙拮抗剂和ACE抑制剂的治疗效益都与降压作用密切有关。在ACTION研究中,高血压亚组患者从硝苯地平控释片治疗中获益最多。HOPE研究的作者曾经认为,ACE抑制剂的效益***于降压作用。但是他们最近重新分析资料,发现基线收缩压较高的患者,心血管病事件减少的效益最明显。尽管高血压常常与其他危险因素如老龄、糖尿病、心血管疾病病史等同时存在,难于***分析每一种危险因素的影响程度,但是至少可以认为,高危病人能够从降压治疗中得到好处。
     ACTION研究结果提示,硝苯地平控释片至少通过两条途径获得临床效益。首先是降压,新发心力衰竭减少29％和致残性脑卒中减少22％的效益可能主要归功于降压作用。其次是血管保护,冠状动脉搭桥手术减少21％、冠状动脉造影减少18％和难治性心绞痛减少14％等,均提示血管保护作用。基础研究和临床试验表明,硝苯地平控释片长期治疗的血管保护作用涉及多种机制,包括降压、抗心肌缺血、抗氧化、保护内皮细胞、改善内皮通透性、推迟动脉粥样硬化病变的发生和发展等。
     Elliott教授认为,ACTION研究的结果使钙拮抗剂和硝苯地平控释片的故事更趋完美。钙拮抗剂不仅是抗高血压的一线药物,也是治疗冠心病的好药。根据现有循证医学证据,慢性稳定性冠心病患者可以采用以下药物治疗:① 阿司匹林和他汀类药物适用于几乎所有冠心病患者;② β受体阻滞剂适用于有症状的心绞痛患者和心肌梗死以后的患者;③ 长效钙拮抗剂适用于有心绞痛症状的冠心病患者;④ 长效钙拮抗剂和ACE抑制剂联合,适用于血压控制欠佳的冠心病患者(降压目标<130/80 mmHg)以及容易发生心血管病事件的各类高危患者。