【分享】心-脑”对话 钙拮抗剂

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日前，北京心血管病青年工作者***再次举办了“心与脑的对话”——钙拮抗剂在心、脑血管病中的基础研究及治疗进展研讨会。北京神经病学沙龙主任、北京天坛医院神经科王拥军教授，北京协和医院心内科严晓伟教授分别就钙拮抗剂在脑血管病和心血管病的防止进行综述，并与参会者进行讨论，北京大学人民医院孙宁玲教授作点评。

钙拮抗剂在脑血管病中的应用

北京天坛医院 王拥军 教授

     钙拮抗剂在神经科主要用于二个方面，一是降压治疗预防卒中，一是在卒中发作急性期作为神经保护剂用于临床。

     １．降压治疗预防卒中　２００３年颁布的ＪＮＣ７指出，降压治疗在降低卒中方面的益处显著大于降低心梗的益处。在缺血性脑血管病的一级预防中，药物治疗高血压是循证医学的Ａ级证据。在脑血管病的二级预防方面，降压作用更重要。

     ２００３年发表在Ｓｔｒｏｋｅ（２００３，３４：２７４１）上的一篇文章，荟萃分析了Ｃａｒｔｅｒ、ＨＯＰＥ和ＰＲＯＧＲＥＳＳ等试验，结果显示，有效降压就可减少卒中复发（Ｐ＝０．００５）、减少非致死性卒中（Ｐ＝０．０１），但对致死性卒中减少不显著（Ｐ＝０．０８）。

     在２００２年Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｒｕｇｓ上发表一项荟萃分析，对用钙拮抗剂进行降压治疗的８项临床试验进行比较，结果显示，与利尿剂或β受体阻滞剂相比，钙拮抗剂同样可显著预防卒中，相对危险为０．８７。

     ＪＮＣ７推荐的钙拮抗剂有７类，这些药物在一些临床试验中也都不同程度地涉及了预防卒中，但ＪＮＣ７最终没有推荐将钙拮抗剂用于预防卒中。

     虽然一些临床研究证实降压治疗对于预防卒中非常有意义，但不同药物对卒中的预防作用有差异。目前尚无证据证明哪一类降压药对预防卒中更有效。此外，在临床上患者用药物控制血压和血压达标率仍显不足。

     ２．特殊情况下的血压调控 有试验显示，４２％的高血压患者有颅内外的血管狭窄。在中国的脑梗塞患者中，颅内血管狭窄者为４２％，颅外血管狭窄者为２０％。对这些人预防脑血管病的降压水平与普通人不同。２００３年第１１期Ｓｔｒｏｋｅ上的一项荟萃分析指出，当患者的颈动脉狭窄为轻－中度时（＜７０％），降压治疗应严格按照ＪＮＣ７的标准执行，即将血压降到１３０／８０ ｍｍＨｇ以下；当患者一侧血管狭窄＞７０％时，理想的收缩压应在１３０～１５０ ｍｍＨｇ之间；当患者两侧血管狭窄＞７０％（重度狭窄）时，收缩压应＞１５０ ｍｍＨｇ才是安全的。

     目前，国际上围绕降压治疗预防卒中有四大争议：即脑血管病患者的正常血压值是多少？降压预防卒中的作用是否仅仅是降压作用，有无药物的其他作用？降压药预防卒中是否有种类差别和药物的特异性？在预防卒中时，降压药与其他药是否有协同作用，如降脂治疗，目前的研究尚无充分证据。

     ３．钙拮抗剂在卒中时的神经保护作用 对于神经科医师来说，用钙拮抗剂并不是侧重于降压治疗，而是用于神经保护。然而，目前在临床上应用或处于研究中的神经保护剂有４９种之多（钙拮抗剂为其中之一），临床试验有１１４项，但试验结论均为阴性，均未出现动物实验中的阳性结果。于是有人提出，卒中急性期的神经保护治疗，是否为基础科学工作者编织的梦？美国脑血管病诊治指南已明确规定不将神经保护剂用于卒中发作的急性期。

钙拮抗剂对心脑血管病的防止

北京协和医院 严晓伟 教授

     ２００３年欧洲高血压防止指南中列出了不同种类抗高血压药物的适应证。二氢吡啶类钙拮抗剂可用于老年高血压、单纯收缩期高血压、伴外周血管病的高血压、心绞痛、颈动脉粥样硬化及妊娠高血压；非二氢吡啶类钙拮抗剂，可用于颈动脉粥样硬化及室上性心动过速。

     在Ｓｙｓｔ－Ｅｕｒ试验中，共纳入欧洲２２个国家的４６９５例患者，用尼群地平与安慰剂对照平均治疗２年，结果显示，收缩压和舒张压均下降，各种心脏血管事件均显著下降，而卒中危险下降最为显著。亚组分析结果提示，对老年人及糖尿病伴高血压的病人，钙拮抗剂降压使心血管获益更大。在Ｓｙｓｔ－Ｃｈｉｎａ研究中，共纳入２３９４例高血压患者。与安慰剂比较，尼群地平组卒中及致死性卒中的危险均显著降低。

     上述方案相同的两个试验均表明，钙拮抗剂对国内外的老年高血压及单纯收缩期高血压的降压效果明显，作为心脑血管病的一级预防效果明确。

     ＨＯＴ－Ｐｌｅｎｄｉ Ｉ研究主要用非洛地平联合β受体阻滞剂等进行治疗，结果显示，当收缩压降到１３８ ｍｍＨｇ、舒张压降到８３ ｍｍＨｇ，均能最大程度地减少心血管事件发生，对糖尿病患者可显著减少心血管事件，如心梗的发生、心血管事件死亡者。该作用对亚洲人尤其明显，且药物不良反应发生率低。

     在ＥＬＳＡ研究中纳入２３００余例患者评价了钙拮抗剂对动脉粥样硬化的影响。患者接受拉西地平或阿替洛尔治疗四年，其动脉粥样硬化程度减轻、动脉斑块进展减慢。

     ＳＴＯＰ－Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ２共纳入６６００余例患者，分别用常规治疗、钙拮抗剂、ＡＣＥＩ进行降压治疗，结果显示，三组的降压效果、心血管事件减少方面均有效，三组间无显著差异，但在急性心梗和心衰的治疗方面，ＡＣＥＩ显著好于钙拮抗剂。

     ＭＡＲＶＡＬ研究将缬沙坦与氨氯地平降低微量白蛋白尿，保护肾脏功能进行比较，结果前者好于后者，且缬沙坦降低微量白蛋白尿并不依赖血压降低。

     在ＦＡＣＥＴ中氨氯地平与福辛普利使糖尿病患者的心血管事件减少，ＡＣＥＩ好于钙拮抗剂。

     ＥＳＰＩＲＡＬ试验纳入的患者有原发性肾病或肾功能轻中度受损，在降低血压及保护肾功能方面，福辛普利均好于硝苯地平。

     目前，有关钙拮抗剂保护肾功能的作用还存在争议。从临床实践看，钙拮抗剂是否有肾脏保护作用的关键是能否将血压降至目标值，如能将血压降到目标值，就能有效保护肾脏。

     总之，目前有关钙拮抗剂预防卒中复发及肾功能保护的证据及临床研究的规模还不够充分，因此，在ＪＮＣ７的强制性适应证中，卒中只列了利尿剂和ＡＣＥＩ；慢性肾病只列了ＡＣＥＩ和ＡＲＢ。

     在临床上，钙拮抗剂应用情况可归纳为以下四点：钙拮抗剂在降压治疗、心血管病一级和二级预防、延缓动脉粥样硬化及心血管病高危人群的治疗效果肯定；钙拮抗剂对肾病患者、糖尿病伴高血压患者的肾功能是否有保护作用仍需进一步研究；在治疗急性心梗和慢性心衰方面，单独使用钙拮抗剂没有地位，但对高血压控制不佳者，用钙拮抗剂联合降压效果肯定。

孙宁玲教授点评

     高血压治疗的策略是：确定合理的血压目标值、有适宜的一线降压治疗药、制定最佳的联合治疗方案和恰当的费用／效益比。

     药物能否有效降压并使血压达标的关键是看药物降压的谷峰比（Ｔ／Ｐ值）。硝苯地平控释片、非洛地平、氨氯地平、地尔硫?的Ｔ／Ｐ值均＞６５，说明这些钙拮抗剂可较长时间控制血压，不激活ＲＡＲＳ系统，从而避免继发不良反应发生。在临床上，钙拮抗剂有广阔的使用空间，如在欧洲２００３高血压防止指南和ＪＮＣ７中均详细规定了钙拮抗剂的适应证。

     目前临床常用的降压方案有三种：一是顺序轮换单药治疗，如钙拮抗剂无效时换ＡＣＥＩ，若无效再换利尿剂等；二是阶梯联合治疗，如ＡＣＥＩ与利尿剂联合，钙拮抗剂与ＡＣＥＩ联合等；三是固定剂量联合治疗，如降压０号、海捷亚等。在临床上及去年发布的两个指南中，均推荐在某种降压药物的常规剂量基础上联合其他药物，即第二方案。

     国际上对钙拮抗剂的临床研究的评价为，钙拮抗剂的各种临床试验方案均有较强的、长期的降压疗效和较高的达标率。以利尿剂、β受体阻滞剂为第一方案者，治疗中止率较高、患者依从性差。以钙拮抗剂或ＡＲＢ为第一步治疗方案，患者主诉不良反应发生率低，依从性好。

     在大型临床试验中，钙拮抗剂与安慰剂相比，降血压、减少卒中发生的作用明显；与活性药相比，如与ＡＣＥＩ、利尿剂等相比，降压及降低血管事件无显著差异。

     卒中患者降压治疗时应注意的问题：降压同时要考虑脑血流特点，特别是Ｂａｙｌｉｓｓ曲线的特点； 对老年患者应考虑血压降至患者能耐受的状态；降压需达标，但也要考虑患者颈动脉狭窄状况，应关注患者血管病变与血压变化的关系，定期进行超声检查。

     钙拮抗剂的器官保护作用：在ＶＨＡＳ、ＰＲＥＶＥＮＴ、ＩＮＳＩＧＨＴ、ＥＬＳＡ等试验中均已证实钙拮抗剂可改善颈动脉内膜中层厚度，说明钙拮抗剂有明确的抗动脉粥样硬化的作用。在ＡＬＬＨＡＴ、Ｊ－ＭＩＮＤ等研究中也证实了钙拮抗剂可扩张肾血管，对肾脏有保护作用。对糖尿病合并高血压患者，只要钙拮抗剂可将血压达标，患者的心脑血管事件风险就可降低。

     总之，钙拮抗剂治疗高血压时：对老年高血压患者有较好的降压疗效；当摄入高钠时，不影响降压疗效；使用非类固醇类抗炎药时，不干扰降压效果；对嗜酒的高血压患者有较好疗效；适用于合并血管病者；有抗动脉粥样硬化作用。

问 与 答

     １．治疗高血压时，应考虑患者是否有脑血管狭窄，这是指卒中急性期？还是慢性期？

     答：在治疗高血压预防卒中发生时，应想到患者是否有脑血管狭窄，尤其对老年患者。

     ２．在临床上，许多老年人都有颈动脉狭窄，是否应该常规对高血压患者进行颈动脉Ｂ超检查？

     答：对有心脑血管病危险因素者，建议检查。尤其是曾有一过性脑缺血发作（ＴＩＡ）者，或临床上患者有以下特征：脑缺血短暂发作（发作时间短于１４分钟）、密集发作（每天多次发作）、 刻板样发作（每次发作症状相同），９０％以上存在脑血管狭窄，应进行颈动脉Ｂ超检查。

     ３．在ＡＬＬＨＡＴ研究中，用氨氯地平对有心衰或心梗的病人也是有效的，氨氯地平是长效钙拮抗剂，那么，短效钙拮抗剂是否安全有效？

     答：目前国际上使用的钙拮抗剂均为长效制剂，ＡＬＬＨＡＴ针对的是降压治疗，而不是治疗心衰或心梗。短效钙拮抗剂目前国内还在使用。上海龚兰生教授等曾用短效硝苯地平进行临床试验，结果在治疗高血压、预防卒中、心衰等方面均有效，也比较安全。该试验也得到国际承认。但这并不是说钙拮抗剂可单独用于心衰或急性心梗治疗。在治疗心衰和心梗时，钙拮抗剂只能对血压控制不佳者，与其他药联合应用，辅助降压。

     长效钙拮抗剂与短效钙拮抗剂有根本区别，短效钙拮抗剂不能用于急性脑血管病发作及脑血管病患者的急性降压。急性脑血管病发作时口服硝苯地平是非常错误的。冠心病患者血压急性升高也不能含服短效硝苯地平。

     ４．对有脑梗塞合并糖尿病、或肾功能损害、或心衰等时，降压治疗是否可按照目前的高血压防止指南？

     答：目前神经科医师多依据ＡＨＡ制定的脑血管病一级预防指南进行治疗。该指南提出，在卒中急性期，当病人无靶器官损害时，血压在２２０／１１０ ｍｍＨｇ时，应降压治疗；有靶器官损害时，应将血压降低到患者发病前水平。在恢复期，若无脑血管狭窄者，可按ＪＮＣ７进行降压治疗。但有狭窄者，应根据患者情况不同，个体化治疗。

踏**痕

谢谢分享

走*医

放在西医栏目是不是更合适.