秦明照：他汀长期（终生）治疗的疗效与安全性

踏**痕

一、他汀治疗获益相关研究回顾
　　一项针对58个他汀类药物临床研究的荟萃分析（他汀治疗组76,359例，安慰剂组71,962例）对他汀治疗时间与对应的缺血性心血管事件风险进行了统计（表1）。统计结果发现，应用他汀治疗时间越长，发生缺血性心血管事件风险越低。WOSCOPS研究评估了普伐他汀对无心肌梗死病史的高胆固醇血症患者心血管不良事件发生风险的影响，随访期为5年。研究结果显示，相比安慰剂，应用普伐他汀治疗可显著降低患者冠心病事件及非致死性心肌梗死的发生风险分别达31％（P<0.001），且可使冠心病死亡的发生风险下降33％（P=0.042）；而非心血管病死亡的风险并未增加（P=0.54）。CARE研究评估了普伐他汀对先前患有心肌梗死的高脂血症患者冠心病不良事件发生风险的影响，随访期为5年。研究结果显示，相比安慰剂，应用普伐他汀治疗可显著降低患者冠心病相关非致死性心肌梗死或死亡的发生风险达24％（P=0.003）。LIPID研究评估了普伐他汀对患有冠心病的高脂血症患者心血管不良事件发生风险的影响，随访期为6年。研究结果显示，相比安慰剂，应用普伐他汀治疗能显著降低患者总死亡风险达22％（P<0.001），其中心肌梗死、中风及因心血管不良事件而发生的死亡风险分别显著下降29％（P<0.001）、19％（P<0.001）及25％（P<0.001）。由此可见，他汀类药物长期应用能有效降低患者不良心血管事件的发生风险。

二、应用他汀治疗的难点突破

　　而谈到他汀长期（终生）治疗的安全性，首先应该考虑到的是他汀持久获益的必要条件。长期用药主要面临的问题是停药，而停药的原因主要包括发生不良反应、担心药物副作用、疗效不佳、认为没必要治疗、价格问题以及药物相互作用等。从上述原因来看，依从性是患者是否能够坚持长期或终身服用他汀类药物的关键，而药物的耐受性与安全性是提高患者长期或终身他汀治疗依从性的关键。

　　前面讲述的三大里程碑式临床研究（WOSCOPS、CARE和LIPID研究）对超过十万例患者进行了5年以上随访，结果均证实普伐他汀长期应用的安全性和耐受性良好。普伐他汀组患者与安慰剂组患者在丙氨酸转氨酶水平、肌酸激酶水平以及肌炎/肌痛发生率等方面均无明显差异（表2）。长期治疗是他汀持久获益的必要条件。2012年发表的一项荟萃分析纳入了72项共159,458例病例涉及包含普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、瑞舒伐他汀及辛伐他汀的随机对照研究，汇集分析了各个研究中不良事件的发生风险。结果证实，与其它他汀相比，普伐他汀治疗的不良反应发生风险最少（表3）。

三、不同他汀应用获益比较

　　加拿大开展了一项随访期长达14年的基于人口的回顾性队列研究，旨在探讨不同他汀类药物治疗患者中新发糖尿病风险是否存在差异。研究通过对1998年8月至2010年3月间开始应用他汀治疗的66岁以上非糖尿病患者进行14年随访证实，不同他汀新发糖尿病风险不同，中-强效他汀（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀）新发糖尿病风险均显著高于普伐他汀（图1）。此外，FDA报道显示，与瑞舒伐他汀、辛伐他汀相比，普伐他汀发生肌病不良事件最少。同时FDA提醒广大医师要警惕他汀类药物与HIV蛋白酶抑制剂的相互作用，应当选择药物相互作用较少的他汀，普伐他汀在这一点上占有较大优势。

　　《国际动脉粥样硬化学会立场报告：全球血脂异常诊疗建议》推荐，为达到LDL-C＜70 mg/dL的目标，一些患者除他汀外需要加入第二种降胆固醇药物（依折麦布或胆汁酸树脂）；对高剂量他汀不耐受患者，可考虑中度剂量的他汀联合依折麦布或胆汁酸树脂；高甘油三酯血症的患者，烟酸或贝特类是可选择的附加药物。尽管现在已经有很多针对他汀联合治疗的疗效及安全性相关的研究，但是尚需进一步开展大规模的RCT研究以验证。

四、总 结

　　目前已有的临床证据已经充分表明，长期他汀治疗能够显著降低心血管事件的风险，持续应用他汀患者将获益，因此，他汀的疗效已经得到了充分的肯定。针对他汀类药物长期应用的安全性，学者们也开展了许多研究进行论证。我们应首先肯定长期坚持应用他汀类药物能够降低患者心血管不良事件的发生风险，然后结合以上临床研究的结果，并针对到我国人群与欧美人群对他汀类药物敏感性和依从性的差异，选择普伐他汀等中等强度他汀进行长期治疗，既能保证将血脂水平降到理想的范围内，又能保证长期用药的安全性，使患者用药真正能够做到“最小风险、最大获益”。