低蛋白饮食在治疗糖尿病肾病中的地位

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低蛋白饮食在治疗糖尿病肾病中的地位
            Aparicio M　MD.


                        　　极低蛋白饮食是一种针对糖尿病肾病非常有用的治疗方法，尤其适用于治疗超重或体格肥胖的非胰岛素依赖的糖尿病伴慢性肾衰竭的患者。


              　　【前言】：1922年，加拿大人班廷进行了第一例利用胰岛素治疗糖尿病的临床试验获得成功。1991年，世界卫生组织和国际糖尿病联盟选定班廷的生日（11月14日）为“世界糖尿病日”。
              　　糖尿病是一个增长迅速的疾病，其中增长速度最快的是在发展中国家。目前，我国糖尿病患病率已超过总人口的2.5%。世界卫生组织（WHO）的有关资料表明，糖尿病的患病率、致残率和病死率以及对总体健康的危害程度，已居慢性非传染性疾病的第3位；糖尿病造成的死亡，也居当今世界死亡原因的第5位。糖尿病的危害主要来自并发症，所以从2001年起，连续4年，每年11月14日的世界糖尿病日都将关注的重点放在糖尿病并发症的预防和控制上。
              　　2003年“世界糖尿病日”主题为“重视糖尿病肾病”！2004年11月14日“世界糖尿病日”主题为“糖尿病会损害你的肾脏，立即行动——预防糖尿病肾病”！
              　　可见糖尿病肾病应该引起我们足够的警觉和重视。在治疗过程中，糖尿病患者往往蛋白摄入量较高，主要是因为患者和一些医务人员对糖尿病饮食的错误认识，认为糖尿病患者只需要限制主食而不必限制蛋白质的量，病人出现肾病综合征时往往大量补充蛋白。然而，大量蛋白摄入是引起肾小球高滤过的重要原因，同时也可增加尿蛋白的排出。
              　　“LPD”在糖尿病肾病治疗中的地位不容忽视！　
            　　目前全球有1.77亿以上的糖尿病患者。WHO的数据估计到2025年糖尿病患者将增加到3亿。2型糖尿病的发病率大概占到人口的6%～7%，但在一些国家其发病率可能更高，例如在[根据相关法规进行屏蔽]联合酋长国糖尿病的发病率超过20%［1］。
            　　这种高发病率，尤其是2型糖尿病的发病率的增加主要与热量摄入的增加、久坐不动以及社会老龄化有关。2型糖尿病的发生取决于生活方式和多基因遗传倾向（家族的、人种的）的相互作用。多基因遗传倾向可能包括了＂俭约基因＂，从而能够解释在土著社会中肥胖和2型糖尿病的发生率高。俭约基因型可能以往曾经使这些人群在饥荒的条件下得以生存好几代人，然而随着西方化生活方式的引进，俭约基因变得有害，导致肥胖、胰岛素抵抗，最终引起2型糖尿病［2］。
            　　在许多国家2型糖尿病已经成为影响健康的主要问题，在大多数发达国家，2型糖尿病是引起死亡的第4位主要原因，并且占用了5%～10%的国家卫生预算。
            １　2型糖尿病引起的糖尿病肾病的发生率
            　　全球的流行病学研究发现糖尿病肾病（DN）引起的肾衰竭也在进行性发展，在大部分国家DN已经成为终末期肾脏疾病（ESRD）的最重要的病因。这种发生率的增加是由于高血压和冠心病得到有效的治疗，使得病人有更长的时间发展到ESRD。实际上对这些患者来说DN是医学进步所产生的疾病［3］。
            　　DN开始透析的病人的比例定期增加，目前在美国已超过了40%［4］。在法国，最近的一个研究提示20%透析的患者是糖尿病患者，其中3/4为2型糖尿病［5］。值得注意的是在糖尿病患者中其肾病的发病率似乎有人种的差异，尤其更倾向于非白人种族。最近的一个多中心研究已经发现在美国的印第安人患者中，尿清蛋白排泄增加的发病率是亚裔患者的两倍，而亚裔患者的发病率又超过欧洲的中部[6]。另外一个在荷兰进行的研究也发现印度亚裔人群2型糖尿病的发病率是荷兰本国人群的8倍，而ESRD的危险性增加到近40倍[7]。
            ２　饮食中蛋白质摄入是否是发生DN的危险因素
            　　除了遗传倾向，其他一些因素如高血糖、高血压以及吸烟已经证实对糖尿病肾病的发生有影响作用，而不适当的蛋白摄入却很少被提及。根据美国糖尿病协会的营养推荐，饮食中蛋白质所提供的热量应该占到整个热量摄入的10%～20%，蛋白质来源可以是动物也可以是植物，但是对这个饮食指南的依从性大部分情况也仅仅是尚可［8］。
            　　EURODIAB研究是一个很重要的交叉研究，该研究包括了30个欧洲国家的2868位1型糖尿病患者，研究发现蛋白质摄入占了平均能量摄入的17.6%，然而23%的患者蛋白摄入量甚至高于20%的总能量的摄入。我们观察到在所有患者中，尿清蛋白排泄率和总蛋白以及动物蛋白的摄入量之间存在着明显的相关性［9］。而且，在蛋白摄入量占总能量20%以上的患者中，伴有高血压和/或血糖控制差的患者尿清蛋白排泄率的异常尤其显著［10］。
            　　这些结果证实，和已经发现的不同肾损害模型一样，高蛋白摄入会加重肾脏损害，而相反低蛋白饮食（LPD）通过对血流动力学和代谢的影响能够延缓肾衰竭的进展。
            　　因此，蛋白限制这个在慢性肾衰竭（CRF）患者中已经推荐了很长时间用以减轻尿毒症症状和体征的方法，同样也能够被提议用来改善DN一些促进肾衰竭进展的因素，如肾小球内高压和肾小球的选择通透性，而这些因素在DN的发生发展中可能更为重要。在实际工作中，欧洲糖尿病研究协会和美国糖尿病协会都已经提议糖尿病伴有隐性或显性的糖尿病肾病患者都应该被建议减少他们的蛋白摄入量，应在0.7～0.9
            g/（kg·d），并且用植物蛋白来替代动物蛋白，从而能够减少总的脂肪及饱和脂肪酸的摄入。但是，这样的饮食指南在糖尿病患者中可能会产生一些潜在的问题。
            ３　糖尿病患者中减少蛋白摄入所相关的潜在问题
            　　减少糖尿病患者饮食中蛋白摄入量会产生两个潜在的问题：
            　　（1）营养问题　胰岛素是一个合成代谢的激素，对胰岛素缺乏（1型糖尿病）或胰岛素抵抗（2型糖尿病）患者可能增加营养不良的危险性．
            　　（2）代谢问题　患者必需摄入更多的糖类以确保能量{MOD}，这可能会使血糖控制更为困难。
            3.1　给予糖尿病患者LPD是否会有营养方面的危险性
            　　人体对限制饮食中蛋白摄入的适应反应包括抑制必需氨基酸的氧化以及减少餐后全身蛋白质的降解。无并发症的肾衰竭患者能够激活相似的适应反应。但是在糖尿病患者中，这些适应反应可能会受到代谢控制程度的影响，而且，LPD伴有糖类和脂肪氧化增加所致的能量产生速率的增加。
            　　Brodsky等[11]的研究常常被一些不愿给糖尿病患者使用LPD的医生用来证明其治疗的正当性。这一研究涉及6位1型糖尿病患者，伴有早期的糖尿病肾病，给予这些患者0.6
            g/（kg·d）。LPD
            12周以后，这些患者的无脂体重和脂肪体重之比下降了10%，并且在整个过程中处于负氮平衡状态，而循环中的内脏蛋白保持不变。值得注意的是这个研究没有超过3个月，而健康人体当从正常蛋白摄入改为LPD时往往需要更长的时间才能达到一个新的氮平衡。事实上，新近的研究证实了对糖尿病患者长期LPD的安全性，在这个为期4年的前瞻性研究中，82位伴有进展性DN的1型糖尿病患者被随机分到接受常规蛋白饮食组或接受同样能量的0.6
            g/（kg·d）的LPD组。研究结束时，被分配到LPD组的患者发生终末期肾病或死亡的相对危险性是0.23，而两组患者在中臂周长，血清清蛋白及体重方面具有可比性[12]。
            　　对2型糖尿病患者来说，当他们在能量{MOD}不变的情况下从正常饮食改变成LPD后，和正常对照组相比，他们的体重、身体的组成成分和静息时的代谢速率均保持不变[13]。
            　　从而可以得出以下结论：糖尿病患者当限制其饮食中蛋白摄入量时并不比正常人群具有更高的营养不良的危险性。
            3.2　糖尿病患者LPD时是否具有代谢的危险性
            　　在一个短期（10
            d）的研究中，Larr1v1ere等[14]已经报道当1型糖尿病患者给予充分能量但不含蛋白质的饮食时，尽管胰岛素剂量减少25%，他们餐前以及平均每天血糖水平仍下降30%。在正常人群中，这种饮食可以使餐后葡萄糖和胰岛素水平下降20%。这些不同的作用可能至少部分是由于减少了用于糖异生的氨基酸的获取从而降低了肝脏葡萄糖生成所介导的。
            　　相似的结果也已经在2型糖尿病患者中观察到[13]。7 d LPD后，空腹及日间血糖水平大约降低了2
            mmol/L，而肝脏葡萄糖的输出或血浆胰岛素水平却没有任何变化。提示胰岛素的敏感性有所改善。同时，对于LPD的2型糖尿病患者输注葡萄糖降低肝糖输出和正常对照人群同样有效。
            　　这些结果在正常人群长时间LPD后已经得到证实。给予0.74
            g/（kg·d）蛋白质饮食6个月后，Linn等[15]发现，和基线值水平相比，胰岛素释放显著降低，伴有葡萄糖氧化速率的增加，内源性葡萄糖生成以及由糖异生所产生的葡萄糖部分显著的减少，分别为45.2%比63.1%。
            　　从这些不同的研究中似乎可以发现无论对两种类型的糖尿病患者还是正常人群，LPD对糖类的代谢可以产生有益的作用。然而在得出最后结论之前，有一个非常重要的问题值得注意，用何种营养成分来替代蛋白质能量是关键问题。无论是短期还是长期使用糖类来替代蛋白质，均可以改善胰岛素的敏感性，对糖类代谢的不同步骤均发挥有益的作用。与之相反，研究发现用脂肪、尤其是饱和脂肪来替代蛋白质会产生相反的作用。
            　　因此我们可以得出以下结论：给予糖尿病患者LPD，只要注意随访，无论是营养或代谢方面都无需特别担忧。
            ４　LPD和DN
            　　根据肾功能不全的程度，建议给予进展性CRF患者两种类型的LPD：
            　　（1）常规LPD　提供至少蛋白质0.6
            g/（kg·d）（60%的蛋白质具有较高的生物学价值，如蛋、瘦肉），这一方案可以建议给予慢性肾脏病（CKD）3、4或5期的患者（3期：GFR
            30～59 mL/min，GFR中度下降；4期：GFR 15～29 mL/min，严重下降；5期：肾衰竭，GFR＜15 mL/min）。
            　　（2）补充极低蛋白饮食（SVLPD）　提供植物蛋白0.3 g/（kg·d）和无机磷酸盐5～7 mg/（kg·d）。能量{MOD}大约为35
            kcal/kg。60%的能量摄入来源于糖类，37%来源于脂肪，而3%源于蛋白质。对于大量蛋白尿的患者，蛋白供给量还包括尿蛋白的丢失：每丢失1
            g，补充1.25
            g高生物学价值的动物蛋白质。这一饮食方案需要补充或者是必需氨基酸的混合制剂，或者是必需氨基酸和其不含氮的类似物的等物质的量混合物，后者也就是酮酸饮食。必需氨基酸和酮酸制剂用片剂的形式给予（如开同，Fresenlus
            实验室）。每天的剂量是每5 kg体重给予1片。每片开同提供36 mg的氮和50
            mg的钙。而且，还需补充铁剂，多种维生素制剂和碳酸钙达到每日补充1 g钙的剂量。这些饮食方案只建议提供给4或5期的CKD患者。
            4.1　常规LPD和DN
            　　虽然糖尿病是引起终末期肾脏疾病最常见的原因之一，但是在已经进行的大部分关于常规LPD影响CRF进展的研究中，DN只占比较少的部分。两个荟萃分析提示各种研究中仅包含227个肾病患者。由Pedrini等[16]报道的第一个荟萃分析包含5个研究总共108位1型糖尿病患者用于分析。综合结果显示LPD降低了GFR下降或尿清蛋白排泄率增加的危险性（相对危险性
            0.56）。在另外一个荟萃分析中，Kas1ske等[17]选择了6个只包含糖尿病患者的研究，总人数是129位。作者得出的结论是糖尿病患者可能比非糖尿病患者更能够从LPD中得到益处。
            　　此外，这些不同的研究都已经证实糖尿病患者进行常规的LPD，他们的营养状态能够得以保持，同时胰岛素的需要量大部分情况下常常是减少的。
            4.2　SVLPD和DN
            　　给予糖尿病患者补充SVLPD时是否也能观察到上述这些结果？第一个关于SVLPD在糖尿病肾衰患者中是否可行的研究工作是由Attman等[18]在20多年前报道。共21位患者（19位需要使用胰岛素），在平均治疗5个月以后，没有患者死亡，并且依从性相当满意。作者因此得出结论，对于伴有肾衰竭并出现症状的DN患者应该给予这种饮食治疗，而对糖尿病肾衰患者进行饮食治疗报以否定的态度不再是公正的。虽然得出了相当正性的结论，但是在随后的20余年中该方面也只进行了2个其他的研究。
            　　Barsotti等[19]随访了22位1型和10位2型糖尿病伴糖尿病肾病的患者。在最初的1.8年时间中，给予患者一个开放的或未经验证的饮食，Ccr每月平均下降速率为（0.9±0.6）mL/min。而在第二阶段，这一阶段平均持续3.7年，患者根据其肾功能被分配到每日蛋白摄入为0.7
            g/kg的常规LPD组，或者被分配到SVLPD组。在这个饮食治疗阶段，Ccr每月下降速率降低到（0.55±0.21）mL/min（P＜0.01），而尿清蛋白的排泄率则从（4.2±2.6
            ）g/d下降到（2.5±1.8）
            g/d（P＜0.01）。45%的患者服用SVLPD依从性良好。同时，每日胰岛素的需要量从（49±21）U下降到（28±10）U（P＜0.01）。一般的人体测量学指标以及血清蛋白水平都没有显著性改变。
            　　在第二个研究中，作者随访了17位糖尿病（12位需要使用胰岛素）4、5期的CKD患者[GFR：（14.0±3.8
            ）ml/min]，这些患者接受SVLPD平均治疗（19.7±12.0）个月[20]。在随访过程中，2位患者死于心血管疾病。3/2的患者被认为对饮食处方依从良好，作者以前在非糖尿病患者中也报道了相似的百分比。患者人体测量学指标维持稳定，血清清蛋白水平从（33.9±4.7）g/L上升到（37.1±6.1）g/L，同时，尿清蛋白排泄率从（2.70±1.46）g/d下降到（1.90±1.42）g/d。因为没有使用SVLPD前的信息，因此我们无法评估这一饮食治疗对肾功能进展速率的影响趋势。最后，尽管需要增加糖类的摄入量来维持满意的热量{MOD}（占总能量的67%），我们仍然观察到每日所需的胰岛素从（35.3±9.6）U/d减少到（26.1±6.2）U/d（P＜0.01）。
            ５　在肾脏病患者中SVLPD和糖类的代谢
            　　我们研究小组对于SVLPD（包含了低蛋白和高糖类的摄入）对糖尿病和非糖尿病ESRD患者身上存在的异常糖代谢所能产生的影响尤为感兴趣。无论是2型糖尿病还是CRF患者都已明确存在胰岛素抵抗和高血糖。然而，引起这些代谢异常的机制却并不相同。
            2型糖尿病中主要是由于肝糖输出增加［2１］,而尿毒症引起糖代谢异常的主要机制是由于周围组织尤其是肌肉对葡萄糖摄取减少［22］。很显然当糖尿病患者出现肾衰竭时，就会在2型糖尿病胰岛素抵抗和1型糖尿病胰岛素缺乏的基础上合并增加CRF所产生的代谢问题。
            　　我们已经能够任意使用一些方法来评估SVLPD对CRF和糖尿病患者糖代谢的不同阶段所产生的影响。
            　　（1）口服葡萄糖耐量实验（OGTT）　葡萄糖总的代谢情况；
            　　（2）葡萄糖嵌夹技术　胰岛素敏感性，外源性胰岛素的代谢清除率（MCR）；
            　　（3）葡萄糖嵌夹＋间接测热法　葡萄糖的氧化和非氧化通路；
            　　（4）同位素标记的葡萄糖　内源性葡萄糖产生。
            　　我们对糖尿病和非糖尿病患者进行SVLPD治疗3个月后使用上述这些不同的工具予以检测。
            　　非糖尿病的尿毒症患者OGTT的结果变得接近正常，血糖和血浆胰岛素水平下降；而糖尿病患者，正如前面提到的，每日胰岛素的需要量明显下降。葡萄糖嵌夹技术显示，和基线值相比，服用SVLPD3个月后，尽管胰岛素的输注速率相同，血中胰岛素水平有所降低，并且保持正常血糖所需输注的葡萄糖速率有所增加。这些结果证实了胰岛素的敏感性得到改善，并且外源性胰岛素的清除率（MCR）有所增加［23,24］。
            　　使用葡萄糖嵌夹技术联合间接测热法显示，葡萄糖利用的增加可能是由于更为有效的**了葡萄糖的氧化和非氧化处理，该饮食的有益作用伴有一个轻微的但有显著性意义的能量产生速率的增加，从而表明为糖尿病或非糖尿病尿毒症患者服用SVLPD时仔细检测营养状态和热量摄取是公正的［25］。最后，应用葡萄糖嵌夹技术结合输注同位素标记的葡萄糖来评估SVLPD对内源性葡萄糖产生的胰岛素敏感性的作用。虽然在嵌夹过程中高胰岛素血症有所减轻，但是服用3个月SVLPD后内源性葡萄糖产生更加容易被抑制了［26］。因此，在尿毒症患者伴有或不伴有DN的情况下，SVLPD都可以增加外周组织和内源性葡萄糖产生对胰岛素的敏感性，恢复胰岛素诱导的葡萄糖储备和氧化，改善胰岛素的代谢清除率并降低血中胰岛素水平。
            　　数个假设可以用来解释为何SVLPD可以产生这些有益的作用。LPD后消化道蛋白摄入所生成的毒性多肽产生减少，这些多肽可以抑制葡萄糖的利用。尿毒症患者经过透析治疗后可以出现相似的葡萄糖利用改善的现象也提示循环中的一些因子也参与诱导了胰岛素抵抗的产生。SVLPD由于含有较低的酸性灰末可以纠正酸中毒，这同样也起了一定的作用。即往已经报道的SVLPD可以更好的控制继发性甲旁亢，可能也参与了糖代谢的改善。应该注意的是LPD并不是仅仅通过作用于CRF引起的胰岛素抵抗的机制特异性来改善CRF患者胰岛素的敏感性，因为当我们用糖类的热量来替代蛋白质的热量，限制饮食中蛋白质的摄入同样可以改善正常个体或没有肾脏损害的糖尿病患者的胰岛素敏感性。
            ６　结　语
            　　对伴有肾衰竭的糖尿病患者，SVLPD在肾脏病变的发生发展过程中可以产生非常有益的作用，同时对营养状态并不会产生不利的影响。改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症和增加能量产生速率使得SVLPD成为一种针对糖尿病肾脏衰竭非常有用的治疗方法，尤其适用于治疗超重或体格肥胖的非胰岛素依赖的糖尿病伴CRF的患者［27］。

             饮食中蛋白质摄入过多是否是发生DN的危险因素？进展性CRF的蛋白饮食有何要求呢？