高血压脑出血病理生理机制研究进展

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高血压脑出血病理生理机制研究进展

江西省人民医院作者：邓平　文章号：W060159

关键词：高血压脑出血 血肿 脑水肿 局部脑血流 炎症反应

【摘要】　高血压脑出血具有发病率高、致残率高、死亡率高的特点。其治疗近年来虽无突破性进展，但对血肿扩大、脑水肿等方面的研究较多。现就脑出血后脑组织的损伤机制、血肿扩大原因及其毒性作用以及出血半暗带、局部脑血流改变、炎症反应等在脑水肿形成中的作用等方面对脑出血的病理生理学机制研究的新进展作一综述。

脑出血 （iniracerebralhemorrhage ，ICH）是指原发性非外伤性脑实质内出血，高血压是最常见的原因。脑出血占全部脑卒中的 12% ～15%，具有高发病率、高致残率、高死亡率的特点。脑出血的治疗近年来没有突破性进展，可能与人们对其病理生理学机制认识不足有关。现就脑出血的病理生理学机制研究的新进展作一综述。

1概论

高血压脑出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）的病理机制主要包括血肿的占位效应、血肿分解产物和脑组织损害释放出的血管活性物质等所致的脑水肿、颅内高压、局部脑血流量（regional cerebral blood flow，RCBF）及凝血纤溶系统的改变等。单纯的血肿压迫不足以导致脑组织的严重损害。继发性脑水肿则可引起脑循环和脑代谢障碍，被认为是造成脑组织损害的重要因素。近年来研究发现，脑出血后血肿释放的某些活性物质或血液本身的成分可能是脑水肿产生的重要原因，其中关于凝血酶在脑水肿形成中作用的研究较为活跃。实验表明，通常血凝块产生的凝血酶能够损害脑细胞。凝血酶对神经细胞的直接毒性作用和对血脑屏障的破坏是 HICH脑水肿形成的重要机制之一。此外，红细胞裂解产物、补体系统的激活等也在脑水肿形成中起重要作用。综上所述，HICH后血肿直接压迫不足以引起局部脑循环和脑代谢障碍，但血凝块释放的凝血酶、红细胞分解产物等，则可引起局部脑水肿，引起代谢紊乱，甚至神经细胞坏死。

2脑出血的病理机制

2.1脑出血的病因

血管内膜层粥样硬化斑块、脂肪样变和平滑肌纤维变性坏死以及淀粉样变可使动脉壁抗张力强度和弹性降低向外膨隆形成微动脉瘤导致脑出血。动脉壁中层发育缺陷、动脉硬化和高血压是脑出血的三个重要因素。其中高血压是导致脑出血的最重要的***危险因素。

2.2高血压脑出血的损伤机制

（1）原发性损伤：主要为血肿对脑组织的直接损伤。出血速度、出血量和出血部位与病情严重程度密切相关。血肿的增大可进一步加重原发性损伤。近年来关于血液本身“毒性”作用的学说逐渐被认同。神经元的活性降低程度与血红蛋白浓度密切相关，高浓度血红蛋白对神经元有毒性作用。

（2）继发性损伤：包括血肿周围缺血、脑水肿、脑室内积血、脑积水、癫痫发作、血压升高导致脑灌注改变等诸多方面。现已证实血肿周围缺血带的存在，有人提出了“出血半暗带”的概念。血肿周围水肿主要由占位效应、脑缺血、血脑屏障破坏等原因所致。脑水肿可加重血肿的占位效应，增加脑疝形成风险。脑室内积血可引起明显的脑脊液循环障碍，脑积水己被认为是导致神经功能恶化的重要原因和***危险因素。

（3）脑出血后血肿周围脑组织血流下降的原因：包括：（A）血肿占位效影响局部脑循环；（B）血肿内血管活性物质（如肾上腺素）释放；（C）再灌注期的＂不再流＂现象；（D）颅内压升高。血肿周围脑组织血流量下降的同时，其代谢也发生改变。造成血肿周围脑组织代谢改变的原因尚不清楚。此外，脑出血后炎症反应在脑水肿和神经损伤过程中亦起重要作用。

3脑出血后的病理变化过程

3.1 早期血肿扩大

最近的研究集中在血肿扩大上，许多人认为血肿扩大是导致早期神经功能恶化的主要原因之一。过去认为脑出血是单相事件，短时间内出血即可停止。近年来许多研究依据CT动态观察发现脑出血后血肿可持续扩大。Qureshi等认为，血肿持续扩大是脑出血后最初3小时内神经功能恶化的最主要原因。研究表明，血肿扩大和血肿破入脑室是神经功能恶化和预后不良的重要原因。但是，早期血肿扩大的病理生理学机制目前尚不清楚。以往认为，血肿扩大是因为单个出血点的持续出血或再出血。而Mayer则认为，早期血肿扩大是血肿周围脑组织多个部位的再次出血。同时，Mayer还认为出血灶周围多发性出血是血肿内凝血酶、纤维蛋白降解产物和纤溶酶等凝血产物释放，导致炎症反应，诱导基质金属蛋白酶（MMP）产生和血脑屏障（BBB）破坏的结果。但是，对此亦有不同意见。Maurino等认为脑出血后的高血压水平才是导致血肿血管破裂出血的真正原因而脑出血后血肿扩大的原因目前尚无定论。

3.2 血肿的毒性作用

目前认为，除血肿本身的占位效应外，周围脑组织血液循环障碍、代谢紊乱、血脑屏障受损、红细胞等分解产物释放的活性物质共同导致了脑组织的损害。有学者用气囊充胀模型模拟脑出血占位效应，发现周围脑组织损伤明显轻于注入同等量全血的脑出血模型，说明血液及其分解释放的活性物质是脑损伤的关键因素。

3.3 局部脑血流变化

（1）缺血半暗带：Kidwell等的研究表明，血肿周围并无局灶性脑缺血，而是出现脑弥漫性低灌注。2003年Schellinger等对32例超早期脑出血患者（起病 6H内）进行DWI 和灌注加权成像（PWI）检测发现，尽管出血周围平均通过时间（MTT）稍有延长（0．4S～1．8S），但未超过缺血阈值（缺血损伤时 MTT阈值 ＞4秒）；同时，另一缺血损伤指标表观弥散系数 （apparent diffusion coefficient，ADC）变化较小。Zazulia等和 Cathua Poma等相继用正电子发射断层扫描（PET）和弥散加权成像（DWI）并未证实脑出血血肿周围低灌注区内存在缺血损伤。Tayal等应用氩 CT扫描对42例亚急性期自发性ICH患者进行研究发现，大多数患者血肿周围不存在缺血半暗带。Schellinger等结合Hirano等的研究结果分析认为，血流灌注减少是血肿周围脑组织代谢水平下降的结果，而不是导致神经损伤的原因。血肿周围确实存在神经损伤，但不是缺血所致，而可能是血液成分的毒性作用、MMP和细胞凋亡所致。但是，Warach对Schellinger等的研究进行分析后指出，Schellinger等的结果未排除细胞外水肿对ADC的抬高作用，可能为细胞外水肿掩盖了缺血引起的ADC下降趋势。Forbes等对出血灶周围区域的研究发现，血肿周围除水肿外还是存在缺血带。目前对于ICH后血肿周围是否存在类似于脑梗死周围组织的缺血半暗带仍存在争议。现在普遍认为，血肿占位效应可能在脑出血早期血肿周围灌注降低中起着主要的作用。随着病情发展，受损脑组织代谢需求下降进一步导致血肿周围组织低灌注。

（2）血肿远隔部位的血流变化：Fredrik等在脑内血肿动物模型进行脑血流测定发现，不仅在血肿周围，而且在血肿的远隔部位亦有rCBF降低。血肿体积大小与rCBF的降低程度呈正相关，rCBF降低直接影响神经元的损害程度，了解rCBF的变化有助于判断预后。

3.4脑水肿

脑出血水肿是间质性脑水肿、血管源性脑水肿、细胞毒性脑水肿的共同结果。

（1）超早期脑水肿形成：Wagner观察到，猪脑叶出血 1H后，血肿周围脑水分高于对侧10%，血肿周围区域血浆蛋白免疫活性增强。由于此时血管内的Evan蓝尚未进入脑组织，提示血脑屏障完整，故水肿区蛋白来自血肿本身。亦即脑出血超早期CT显示的病灶周围低密度区主要是凝血块回缩、血浆蛋白渗出所致。

（2）早期脑水肿形成：在脑出血后脑水肿形成的机制中，凝血酶为人们关注的焦点。研究表明，脑和脊髓组织含有大量凝血酶结合位点，小剂量凝血酶可抵抗因低血糖、生长因子缺乏和低氧诱导的海马神经元损伤，而高浓度凝血酶则会损伤脑细胞。但是，凝血酶受体如何根据凝血酶剂量的不同，启动相应的细胞内第二信号系统的机制尚不清楚。研究表明，脑出血后血凝块释放凝血酶持续约2周，与脑出血后脑水肿持续时间相当。早期凝血酶可能是通过直接细胞毒性作用，而后期则通过破坏血脑屏障而引起脑水肿。

（3）迟发性脑水肿：Hua等研究表明，血肿内红细胞分解，引起血脑屏障通透性增加，是迟发性脑水肿的主要原因。研究认为，红细胞大量溶解与补体系统激活有关。补体系统激活后形成膜攻击复合体从而导致红细胞溶解及炎症反应，引起脑水肿。脑出血后血肿周围补体C9、C3D升高，可导致临近组织的神经细胞死亡、血脑屏障受损。

（4）脑水肿与**受体：近来发现星形胶质细胞膜上存在多种有功能的**受体，主要包括 M、D和K**受体等。在脑出血等应激状态**内骤然释放大量内**肽，与**受体结合，抑制神经系统，导致脑缺血、脑水肿进行性加重。

（5）凝血酶在水肿形成过程中的作用：实验证实，凝血酶具有神经毒性介质的三个特征：（A）凝血酶对脑是一种神经毒性物质，将其注入基底节后能引起脑水肿；（B）在血凝块中，凝血酶原转化成凝血酶的量与血肿周围组织水肿程度正相关；（C）凝血酶的特异性抑制剂能明显减轻ICH后脑水肿的形成。在血凝块形成过程中，凝血级联反应激活伴随的凝血酶释放，在启动脑水肿形成中起重要作用。2001年，XI等发现，P44／42MAP激酶的激活在凝血酶诱导的脑损伤中起关键作用。血肿形成24H后，同侧大脑半球血脑屏障（BBB）的通透性明显增高。LEE等向大鼠基底节注射凝血酶或生理盐水，于 24H后应用放射性同位素A?氨基异丁酸测定注射部位BBB的通透性发现，凝血酶组通透性明显高于生理盐水组。提示凝血酶在BBB的破坏中起直接作用。BBB通透性明显增高，可使脑水肿明显加重，继而加重脑水肿引起的损伤。

（6）炎症反应促进脑水肿的形成：动物实验证实，ICH后存在炎症反应，且较非出血性脑损伤更为明显。炎症反应在

ICH后血肿周围组织水肿形成中的作用，越来越引起人们的关注。（A）补体成分加重水肿的形成：正常情况下中枢神经系统与免疫系统之间存在解剖隔离。在BBB受损血浆与中枢系统的抗原物质接触时，补体会沿着不依赖抗体的途径激活。VANBEEK等发现，ICH引起补体激活后，产生大量过敏毒素 C3A和C5A。它们可**炎症细胞合成肿瘤坏死因子 A（TNF
A）激活细胞产生细胞因子、神经营养因子和急相蛋白，并增加黏附分子的表达。XI等发现，C3A和C5A能使白细胞和其他细胞脱颗粒，从而导致 BBB受损；C5A与血管内皮细胞上受体结合能改变 BBB的通透性，使IGG和其他血浆大分子物质进入脑组织，引起脑组织的免疫反应。HUA等证实，ICH后血肿周围组织补体 C9和 C3D等含量升高，以补体 C9升高最为明显，出血后3D达高峰，与脑水肿的高峰期一致。而补体抑制剂 N乙酰肝素可减轻 ICH后72H时血肿周围组织的水肿程度。补体系统激活后，进一步加重血肿周围组织的水肿。随着对补体系统研究的深入，补体抑制剂的神经保护作用日益受到重视，但是具体临床效果如何仍有待进一步研究。（B）其他炎症因子在水肿形成过程中的作用：如白细胞三烯C4（LTC4）、白细胞介素 6（IL-6）、干扰素（IFN）和氧自由基等也起重要作用。这些炎症因子在ICH后的炎症反应过程中，都能加重血肿周围组织的水肿。Winking等发现，尿中半胱氨酸基白细胞三烯（cys -LT）含量与血肿周围组织的水分含量相关。cys-LT可能是加剧 ICH后脑水肿的一个因素。X ue等在研究大鼠 ICH模型时发现，ICH后 48H中性粒细胞黏附在血管壁或从毛细血管和小静脉内游出，ICH后48H血肿周围组织水肿程度呈上升趋势，且与中性粒细胞的浸润密切相关。研究血肿周围组织

BBB、糖代谢、氧自由基与脑水肿形成的动态关系发现，在脑水肿形成的中期（24～48H）水肿主要是BBB受损通透性增加所致；在后期（72H）则主要是脑组织代谢紊乱和氧自由基损害所致。因此，补体成分以外的其他炎症因子也是ICH后水肿形成不可忽视的重要因素。

（7）缺血因素与血肿周围组织水肿的形成：ICH后血肿压迫导致周围组织的微循环障碍，使血肿周围组织缺血。缺血在血肿周围组织血脑屏障通透性增高和细胞毒性方面起重要作用。Mayer等通过动态CT和 SPECT检查发现，ICH后最初几小时血肿周围组织缺血已很明显，而相应时期内血肿体积并无发生明显变化，且 CT水肿区多与SPECT灌注缺损区相对应。这表明证实血肿周围组织缺血是造成水肿的原因之一。不完全性缺血可导致早期的细胞毒性脑水肿和后期的血管源性脑水肿。ICH后血肿周围组织局部脑血流（RCBF）下降，其范围远大于出血区，而水肿区与RCBF下降区范围基本一致，但RCBF的变化与水肿的严重程度在时间上并不同步。这表明RCBF下降是血肿周围组织水肿发生、发展的原因之一。

4.5血脑屏障通透性增高

脑出血血肿形成24H后，同侧大脑半球血脑屏障的通透性增加。凝血酶是血脑屏障破坏的重要因素。凝血酶可通过和两种受体结合使脑微血管内皮细胞收缩，细胞间隙增大，紧密连接开放。BBB通透性增加，从而导致血管源性水肿。

4.6细胞凋亡

研究表明，细胞凋亡参与了脑出血后继发性脑损伤。细胞凋亡是一个渐进性过程。Gong等］的研究表明，脑出血后 6H即可在血肿中心及其周围检测到TUNEl细胞，持续约 2周以上。Xue等研究发现，脑出血后 4小时细胞凋亡即开始出现，48～72H达高峰，持续4周以上。脑出血后启动细胞凋亡的触发因素目前尚不清楚。

血肿周围继发性缺血、凝血酶释放、血红蛋白分解、炎症细胞浸润、多种细胞因子表达等可能是诱导脑出血后细胞凋亡的因素。

（A）炎症与细胞凋亡：脑出血后出现的炎症反应，中性粒细胞、巨噬细胞的浸润。这两种细胞可表达多种促炎性因子破坏脑组织。研究发现，脑出血后炎症细胞浸润与细胞凋亡存在时间上的相关性。免疫组织化学研究也表明，脑出血后中性粒细胞、巨噬细胞和小胶质细胞的TNF-A表达增强。

（B）凝血酶与细胞凋亡：血肿在凝固过程中释放大量凝血酶（261～300U／ML血浆）。小剂量凝血酶对神经细胞具有保护作用，可激活神经胶质细胞上的凝血酶受体，阻止细胞凋亡；大剂量凝血酶则对神经细胞具有损害作用。

（C）血肿成分与细胞凋亡：研究表明，血肿成分及其降解产物，如血红蛋白、胆红素、铁离子和一氧化氮等也可引起细胞凋亡。研究认为，血肿中的血红蛋白释放大量高铁血红素，对神经元有毒性作用，其毒性与高价铁离子有关。大鼠纹状体内注入大剂量纤维蛋白溶酶可引起神经细胞损害。另外，生长抑素、活化的补体以及线粒体功能等与细胞凋亡的发生亦密切相关。

（D）脑出血后血肿周围血流量下降可以导致细胞凋亡；

（E）血肿占位性损伤直接导致细胞凋亡。脑出血后血肿周围组织存在一个低灌注区，其中的神经元病理学改变在一定的时间窗内是可逆的。尽早针对细胞凋亡进行干预对改善脑出血预后至关重要。脑出血后凋亡细胞存在时间可达4周以上，因此抑制细胞凋亡的干预治疗在发病 4周以后仍有意义。

4.7炎症反应

研究表明，脑出血后存在明显的炎症反应，炎症反应参与了ICH后继发性脑水肿和脑损害的病理过程。

（1）白细胞：在脑出血 12H内血肿周边即有中性粒细胞和单核细胞渗出，于 2～3D达到高峰，并持续 1周左右。GONG等发现，在出血后2～3D炎症反应最强烈时，伴有明显的神经细胞凋亡。巨噬细胞反应的持续时间与神经元凋的时间一致，4H开始，持续4周以上。动物实验表明，强力霉素可明显减轻白细胞浸润，减轻脑损伤；而环磷酰胺和秋水仙碱可使血肿周围缺血体积缩小。

（2）小胶质细胞：活化的小胶质细胞能分泌补体蛋白、白细胞介素（IL-1B、IL-6）和肿瘤坏死因子-a（NFA）等促炎性细胞因子，是脑内炎症反应的关键细胞。一方面通过吞噬作用对神经细胞造成损伤；另一方面通过分泌或释放炎性因子和其他细胞毒性物质对神经细胞造成损伤。

（3）细胞因子：在脑出血的急性期，血液和脑脊液中的 IL-1B、IL-6、IL-8和TNF-a水平明显增高。血肿周围的水肿程度与血浆炎性因子、TNF-a的含量显著相关，表明 IL-1b、IL-6、TNF-a均参与了脑出血后的病理过程。

（4）补体系统：当血脑屏障受损时，补体被激活，促进脑出血后的脑水肿形成。HUA等发现血肿周围补体 C3D、C9沉积增加，应用补体抑制剂N乙酰肝素可显著减轻脑出血后的脑水肿。

（5）黏附分子：炎症反应启动后，组织中的巨噬细胞、肥大细胞、活化的小胶质细胞等可聚集到炎症部位并释放

IL-1、TNF、组胺和转化生长因子-b（TGF-b）等活性介质，促进内皮细胞表达选择素 P和

E、细胞间黏附分子?1（ICAM?1）和血管细胞黏附分子?1（VCAM?1）等，并促进血管腔内白细胞表达整合素和ICAM-1。GONG等在

脑出血鼠的脑组织内发现，出血灶周围存在炎症反应，并伴有细胞表面的 ICAM-1免疫活性增强。活化小胶质细胞也可以在 ICAM-1和 CD11／CD18相互作用下黏附ICAM-1阳性神经元，进而引起神经元损伤。

4血肿扩大的病理生理机制

4.1 临床上尚无可靠的方法区分活动性出血和早期再出血

以下几个原因导致血脑屏障的破坏，可能对早期血肿扩大起着促进作用：

（1）凝血连锁的激化作用产生大量的凝血素；

（2）红细胞溶解后释放铁离子，通过自由基介导内皮细胞损害也导致血脑屏障的破坏；

（3）基质金属蛋白酶类（MMPS）能降解细胞外基质，破坏基底层致血脑屏障受损。目前研究最多金属蛋白酶的是 MMP-9。有研究发现

MMP-9能降解基底膜一些有利于止血的成分，如细胞纤维连接蛋白（c-FN）及促使纤维蛋白与血小板结合的糖蛋白等。c-FN通过促进血小板与纤维素相连促进血栓形成，c-FN的大量丢失就可能会破坏凝血机制。血凝素、铁离子及 MMP-9等因子对血脑屏障的破坏导致血肿周围的脑水肿，但这些因素造成早期血肿扩大的具体机制目前尚不清楚。YOLANDA的研究发现早期血肿扩大患者的炎症反应较未扩大患者更为强烈。血肿扩大的患者外周血的纤维蛋白原、IL-6和TNF-a的浓度明显升高，炎症反应增强导致基底膜的缺损，c-FN、层粘连蛋白和胶原Ⅳ等成分丢失，同时金属蛋白酶破坏血肿周围微小血管的完整性，这些都增加了出现血肿扩大的危险性。

4.2影响血肿扩大的因素

（1）高血压：脑出血血压与血肿扩大的关系并不明确，两者孰因孰果还处于争论当中。目前分析患者入院血压时血压与血肿扩大的较多，而研究患者急性期血压动态变化的较少。如果把血压动态与患者病程联系起来分析可能意义较大。多数研究认为血压对血肿扩大有一定影响。MARUISHI等对L-19例 ICH的研究发现：血肿扩大与入院时的血压关系不大（P＝0．07908），入院后持续 BP升高是血肿扩大的危险因素。OHWAIKI等对ICH患者最高收缩压（SBP）与血肿扩大关系的研究也得出同样结论，最大收缩压与血肿扩大***相关。付国惠对

40例脑出血患者的平均动脉压进行监测发现，平均动脉压越高（＞144MMHG），预后越差，认为脑出血的预后与平均动脉压有关。多数研究发现，两者常出现脑出血早期血压升高?活动性出血?加重脑水肿?颅高压增高?血压恶性升高这一恶性循环。亦有研究显示入院时血压与血肿扩大无相关性。其原因可能是：入院时的血压是一个断面血压，易受各种因素的影响，而血肿扩大是一个动态过程，入院时血压很难反应或预测患者血肿扩大。对此尚需前瞻性大样本、多中心随机对照研究确定。

（2）凝血机制异常：SALOHEIMO等研究发现，病前规律应用阿司匹林与发病1周内血肿扩大明显相关（P＜0．006）。TOYODA等观察应用阿司匹林预防卒中复发的70岁以下老年病人，有缺血性卒中的症状、糖尿病、心脏病，应用阿司匹林者较不用者血肿扩大

40%（RR7．67，95%CI为1．62～36．4，P＝0．004）。因此认为抗血小板治疗是血肿扩大的***危险因素。

（3）抗凝药 FLIBOTTE等对 70例ICH病人研究发现，华法林对最初的血肿体积没有影响，即使入院时出血已经停止，应用华法林仍然有增加病人死亡率的趋势。华法林是血肿扩大的***预测因子（0R6．2，95%CI为1．7～22．9），应用华法林者住院时间明显延长（P＜0．001）。由于血肿扩大导致死亡率增加的趋势为 OR3．5，95%CI为0．7～8．9（P＝0．14）。因此认为华法林不增加基线时的血肿体积，但可增加病人血肿扩大的危险性，从而使 ICH的死亡率增加。

4.3酗酒

FUJII等对627例 ICH病人研究发现，饮酒量与血肿扩大有关。其原因可能是长期大量饮酒所致肝功能异常、凝血系统功能失常。

4.4甘露醇的应用

甘露醇是脑出血患者常用的脱水剂。它在减轻周围水肿的同时增加血肿扩大的风险。甘露醇造成再出血的主要原因有：

（1）甘露醇使血肿外的脑组织脱水后，血肿?脑组织间的压力梯度加大，脑组织支撑力下降，从而使血肿扩大；

（2）甘露醇将脑组织液迅速吸收入血液内发生短时的高血容量，使血压进一步升高，加重活动性脑出血。

（3）甘露醇可通过破裂及渗透性增强的血管漏至血肿周围，通过渗透作用，使血肿进一步增大。国内对于甘露醇与脑出血关系的研究比较多，但由于ICH的患者往往需要脱水治疗，很难做到真正的完全随机。

4.5首次头颅 CT的血肿特点

头颅 CT血肿的特点有：目前还没有一个血肿特点被证实是血肿扩大的***相关因素。一般来说出血量越大，形态越不规则，血肿越容易扩大，尤其是当血肿密度不均时。SACCO等的研究认为，血肿体积越大，血肿增大的风险越高，血肿体积是ICH患者预后不良的预测因素。这可能与脑组织的正常结构破坏导致某些患者出现多灶性出血，即原来出血灶的周围出现了散在的“卫星”出血灶有关。血肿形状不规则亦可作为血肿扩大的预测因子，但不是血肿扩大的危险因素。BARRAS等的研究证实，出血量大小与形状和密度有密切关系。经校正出血量基础值和ICH与扫描检查时间间隔后，血肿密度不均匀是血肿扩大的***预测因素。近年来，CT增强及造影剂外渗征象亦即“斑点征”，被越来越多地用于预测脑出血的血肿扩大。此外，血肿的“旋涡征”亦与血肿关系密切。但是，目前的研究未能证实“旋涡征”是血肿扩大及死亡率的***预测因素。ASHRAF等研究61例脑出血患者，并在出血 6小时内行头颅 CTA和 PCCT。结果 61例患者中有 11例发现有 PCL，占 18%，其中5例没有“斑点征”，占45%。斑点阴性而有 PCL的病人较没有 PCL的病人更多血肿扩大（P＝0．02）。PCL和CTA“斑点征”联合作为血肿扩大的危险因素可以将预测的敏感度从78%（95%CI；0．52～0．94）提高到94%（95%CI；0．72～1．0），现实净受益从0．90（95%CL；0．76～0．97）上升到 0．97（95% CI0．85～1．00）。PCL与CTA的斑点征能增加预测脑出血血肿扩大的敏感性及阴性预测值。

4.6发病至首次 CT的间隔时间（IOFC）

血肿扩大在发病后 6H内多见，少数发生在 6～24H，之后患者很少发生血肿扩大。也有迟发性血肿扩大的报告，SILVA的前瞻性研究入选发病12H患者，入院48H、7D复查 CT，发现 48H至 7D约 4．1%的患者出现血肿扩大。FUJII认为发病时间不是血肿扩大的危险因素，只能作为一个预测因素。

4.7生化指标

SILVA等对 183例发病12H内的原发性大脑半球脑出血患者入院时血样中的白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子a（TNF-a）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和细胞纤维钻连蛋白（c-FN）的浓度进行了检测。同时，还对患者基线和发病（48±6）H的神经功能进行了评价并进行

CT扫描。LOGISTIC回归分析表明，c-FN水平 ＞6？G／ML和 IL-6水平＞24PG／ML是血肿扩大的***预测因素。这些结果提示血清中的一些反应内皮损伤的生化和炎症因子有助预测患者早期血肿扩大的危险性。

4.8贫血

KUMAR等研究表明贫血在急性脑出血患者较常见并且是住院患者血肿扩大的***预测因素（P＝0．009）。但是，通过血色素下降计算血肿体积是不太可能的。因为血肿体积平均增加

30ML，血色素才下降 0．02G／DL。目前，DDAVP（1-二氨基-8-二-精氨酸-加压素）已广泛用于慢性失血的尿毒症病人贫血的成功纠正。

4.9其他

早期护理、搬运方式、脑萎缩程度等因素均可能影响活动性出血的持续时间，导致血肿扩大，但目前尚无试验证实。

5甘露醇治疗在脑出血中的意义

5.1甘露醇的脱水、降颅内压作用

作为临床使用最多的渗透性脱水药，甘露醇是治疗ICH后颅内压增高的首选药物。它可通过迅速提高血浆渗透压而抑制脑脊液生成、降低血液粘稠度。并且，甘露醇还能通过改变血流变学而产生改善脑循环的附加效应。

5.2 甘露醇清除自由基之脑保护作用

SUZUKI等利用化学发光法发现，甘露醇可抑制缺氧大鼠脑氧自由基反应。这提示，甘露醇的作用机制已不单是高渗脱水降低颅内压，还具有脑保护作用。甘露醇可以作为氧自由基清除剂，可能是一种神经保护药。实验研究发现，甘露醇具有较强的自由基清除能力，能较快清除自由基连锁反应中毒性强、作用广泛的羟自由基团，抑制神经细胞膜的氧化，延缓生物膜受损，减轻迟发性脑损伤。BERECZKI等进行的汇总分析显示，尚没有足够的证据表明急性卒中患者常规应用甘露醇可降低患者短期、远期病死率和致残率。但是，对于 ICH患者，严格掌握甘露醇应用指征并注意个体化治疗原则，可充分发挥其降低颅内压、减轻脑水肿的作用，且疗效肯定。

6小结

迄今，脑出血发生、发展的病理变化机制尚未充分阐明，现有的针对ICH的治疗方法缺乏足够的循证医学证据指导，其科学性、有效性均存有一定的疑问。目前认为，脑出血早期血肿扩大是影响
ICH患者预后的重要因素，但血肿扩大的机制还不十分清楚。重组活化Ⅶ因子急性脑出血治疗（FSAT）Ⅱ临床试验证实，在 3H内接受重组活化Ⅶ因子治疗的ICH患者明显获益，血肿扩大减少约 50%，30D病死率下降38%。然而，其Ⅲ期研究结果并不令人鼓舞，重组活化Ⅶ因子在限制血肿扩大的同时也增加了动脉血栓形成的危险，没有真正为ICH患者带来临床获益。大量有关脑出血病理机制研究，特别是早期血肿扩大机制研究以及大型多中心随机双盲对照临床试验的开展，一定会对脑出血患者的治疗策略提供科学、有力的指导，提高ICH患者的生存率、改善他们的神经功能恢复程度及生活质量。

河北省秦皇岛市卢龙县医院
王仁友摘录《心血管网》

y****o

脑出血做了一个比较总的讲解，非常受用，学习了

新****生

谢谢分享，这研究还需要深入探讨，脑内结构大复杂了 。

l****0

这个问题应该好好看看，谢谢分享。

踏**痕

谢谢楼主分享

雅*

对脑出血做了一个比较总的讲解，谢谢您的分享，辛苦啦

j****8

脑出血病理生理机制明确后治疗就得心应手了