【原创】肺癌内科治疗的新思路

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      肺癌的发病率在世界范围内呈上升趋势,已成为最常见的恶性肿瘤之一。在第13届ECCO年会上,肺癌的治疗仍是讨论的热点,现与大家分享有关肺癌内科治疗的一些新思路。    小细胞肺癌的化疗     一线化疗方案     小细胞肺癌(SCLC)对化疗敏感,较长时期以来,均以EP(依托泊苷/卡泊)为一线标准化疗方案。日本学者的近期临床研究显示,IP(伊立替康/卡泊)优于EP方案。德国学者Laack等报告,IP方案一线治疗局限期SCLC(伊立替康50 mg/m2,d1、8、15;卡泊AUC 5,d1,每4周重复),4周期化疗后行放疗。     结果显示,IP方案总有效率为64%,其中完全缓解率(CR)为24.6%,部分缓解率(PR)为39.4%,疾病稳定率(SD)为21.3%,疾病进展率(PD)为3.3%,中位疾病无进展生存期(PFS)为10.9个月,中位总生存期(OS)为12.6个月,1年生存率53.5%。3度白细胞减少、血小板抑制和腹泻发生率分别为14.8%、5.4%和3.6%。     Schmittel等比较IP和EP方案(依托泊苷140 mg/m2,d1~3,卡泊AUC 5,d1,每3周重复)疗效,70例广泛期SCLC患者随机入组。IP和EP方案总有效率分别为67%和59%,CR分别为12%和0%,PFS分别为9个月和6个月(P=0.03)。两组毒性反应有所不同,3~4度血小板抑制发生率分别为17%和48%,粒细胞减少分别为26%和51%(P<0.01),而2~4度腹泻则分别为17%和6%(P=0.16)。     初步结果显示,IP毒性低于EP,且PFS延长。大规摸的Ⅲ期临床研究正在进行中。     解救治疗     SCLC解救治疗目前尚无标准方案。意大利Belvedere等报告了拓扑替康联合吉西他滨治疗37例难治性SCLC的结果。拓扑替康1 mg/m2,d1~5,吉西他滨1250 mg/m2,d1,每4周重复。总有效率为24%,1例CR,8例PR,中位生存期为16.3周,1年生存率为11%。3~4度粒细胞减少发生率为54%,粒细胞减少性发热为13%,血小板减少为46%,乏力为27%。     希腊Mavroudis等报告,由于SCLC常过度表达c-Kit,因而可采用伊马替尼联合伊立替康治疗难治性SCLC。伊立替康 150 mg/m2,d1,每2周重复,伊马替尼400 mg/d,中位用药周期为4周期。24例患者中,1例CR,1例PR,6例SD,TTP为2.6个月,总生存期为5.7个月。2~4度粒细胞减少28%,粒细胞减少性发热6%,2~3度血小板减少11%,2~3度腹泻22%。总体结果显示,该方案有一定疗效且毒性可耐受,相应的药代动力学资料即将发表。    非小细胞肺癌的化疗     术前新辅助化疗     在一项欧洲的多中心临床研究中,研究者将可手术的非小细胞肺癌(NSCLC)随机分为单纯手术组(S)或术前化疗加手术组(CT+S),从1997年7月至2004年11月,共入组500例患者(S组252例,CT+S组248例)。     75%的CT+S组患者接受3周期以铂类为主的化疗,CR为3%,PR为44%,SD为27%,PD仅为2%。比较临床TNM分期与病理TNM分期,S组术后分期较术前低者占19%,相同者为45%,高者为36%,而CT+S组则分别为31%、41%和28%,两组手术切除范围基本相似。     初步结果表明,对可手术的NSCLC患者,可术前给予3周期含铂类方案化疗,耐受性较好,只有极少数患者在化疗中疾病进展。对生存期的影响有待进一步的随访。     术后辅助化疗     NSCLC术后辅助化疗可延长无病生存和总生存期。Lena等报告了ANITA的最终结果,从1994年12月至2000年12月,840例患者随机进入术后4周期NP(长春瑞滨+顺铂)辅助化疗或术后观察组,NP方案为长春瑞滨30 mg/m2,每周1次,连用16周;顺铂100 mg/m2,d1,每4周重复。中位随访期为70个月。     结果显示,两组总生存期和无病生存期差异显著,NP组分别为65.8个月和36.3个月,观察组分别为43.7个月和20.7个月(P值分别为0.0131和0.002)。2年、5年和7年生存率在NP组分别为68%、51%和45%,观察组分别为63%、43%和37%;Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期5年生存率在NP组分别为62%、52%和42%,观察组分别为63%、39%和26%。     NP组不良反应是可预测和可处理的,药物相关毒性死亡率1.7%。     多因素分析显示,无淋巴结转移,分期为ⅠB/Ⅱ,年龄<55岁和术后接受化疗是可手术NSCLC患者预后良好的预测因素。     吉西他滨+多西他赛联合化疗     对于晚期NSCLC,以铂类为主的联合化疗较最佳的支持治疗可延长生存期,但铂类药物的胃肠反应及联合化疗的相关毒性,导致部分病人生活质量的下降,怎样选择相对疗效高又耐受性好的方案,非铂类方案如何?可否改用单药序贯用药?     Boukovinas等报告了一项欧洲多中心Ⅱ期临床研究结果,122例晚期初治腺癌患者,接受吉西他滨(G)1100 mg/m2,d1、8,多西他赛(D)100 mg/m2,d8,粒细胞集落**因子d9~15预防给药,每21天重复。完成中位4周期化疗,总有效率为30.2%。中位随访期为7个月,TTP为4.3个月,OS为11.4个月,1年和2年生存率分别为48.4%和21.7%。3~4度粒细胞减少发生率为26%,粒细胞减少性发热为5%,腹泻为4%,其他不良反应轻微,无毒性相关死亡。     以上结果显示,GD一线治疗肺腺癌有效,且患者耐受好。相关的Ⅲ期临床研究正在进行中。     希腊Ignatiadis等报告,GD方案即使用于年龄≥70岁的老年患者也具有上述相似结果。另一组多中心研究比较GD同时给药(G+D×3)与序贯给药(G×3→D×3)。339例晚期NSCLC随机入组,同时给药组与序贯组的总有效率分别为32%和23%(P=0.097),中位TTP分别为6.2个月和4.7个月(P=0.016),中位生存期分别为7.1个月和7.2个月(P>0.05),两组疗效基本相同。但序贯组的化疗相关毒性较轻,3~4度不良反应发生率分别为40%和29%(P=0.002),生活质量(EORTC-LC3和SS14测评)序贯组也优于同时给药组。     新型紫杉醇单药化疗     新型紫杉醇(paclitaxel poliglumex,PPX)是聚二肽紫杉醇,在血循环中以无活性的形式存在,对正常组织的毒性较小。Brien等报告了一**国和美国联合进行的比较PPX单药与吉西他滨或长春瑞宾单药治疗晚期NSCLC的结果(477例患者,体能状态评分为2分)。     结果显示,治疗组(PPX)中位生存期为7.3个月,1年和2年生存率分别为26%和15%,对照组则分别为6.6个月、13%和10%。相关毒性包括骨髓抑制、胃肠道、心脏等治疗组低于对照组,而3~4度神经毒性治疗组高于对照组(4%与0%),两组均无明显脱发。因此,PPX不失为一般状况较差的晚期肺癌患者的又一选择。    生物靶向治疗     肿瘤的内科治疗已进入生物靶向治疗时代,这意味着治疗相关的毒性更小,而疗效更高。     埃罗替尼     美国Jackman等报告了埃罗替尼一线治疗老年NSCLC患者的结果。76例年龄≥70岁患者(中位年龄为75岁,其中51%为腺癌),接受埃罗替尼(每天150 mg)治疗,直到病情进展。     PR为12%,SD为48%,PD为39%,中位总生存期11个月,其中PR者还未达到,SD为12个月,PD为7个月。主要不良反应有皮疹[75%(1~2度为88%,3度为12%)],腹泻[61%(1~2度为98%,3度为2%)],其他3度以上的毒性反应包括间质性肺炎(3例),手足综合征(2例),脱水(2例),胃肠道出血(2例),食欲不振1例。因此,埃罗替尼延长了晚期NSCLC患者生存期,耐受性很好。     ZD6474     ZD6474为血管上皮生长因子受体和表皮生长因子受体多靶点酪氨酸激酶抑制剂。在美国的一项比较ZD6474与吉非替尼随机双盲研究中,168例一线治疗失败的NSCLC患者随机接受ZD6474(每天300 mg)或吉非替尼(每天250 mg)治疗,直到病情进展。估算已有的结果,ZD6474组中位TTP为11.9周,吉非替尼组8.1周(风险比=0.632)。ZD6474的不良反应有皮疹、腹泻和无症状的心电图Q-T间期延长。进一步有关有效率和生存期的观察正在进行中,相信在不久的将来会得到令人鼓舞的结果。

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