慢性肾脏病高血压诊治：指南和争议

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慢性肾脏病（CKD）和高血压是十分常见的慢性疾病，严重威胁人类健康，两者关系密切。根据上海瑞金医院肾脏科所开展的上海社区流行病学调查显示，高血压为CKD的重要危险因素，CKD患者中高血压发生率为49.8%，治疗率仅为49.4%。全国范围调查显示，我国CKD患病率为10.8%，CKD非透析患者高血压患病率67.3%，知晓率85.8%，治疗率81.0%，达标率仅为33.1%（＜140/90mmHg）和14.1%（＜130/80mmHg），而美国以上数据分别为85.7%、98.9%、98.3%、67.1%和46.1%。


对CKD患者而言，治疗高血压意义并不限于降低血压本身，一些降压药物的使用亦可同时降低蛋白尿，延缓肾脏疾病进展，减少心血管事件发生率。本文现结合最新指南，就CKD患者高血压的诊断和药物治疗最新进展和争议做一解读。


1 诊室血压和诊室外血压测量在高血压诊断和监测中的应用

2010年中国高血压防止指南将高血压定义为：在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量血压，收缩压（SBP）≥140mmHg和（或）舒张压（DBP）≥90mmHg，患者既往有高血压史，目前正在使用降压药物，血压虽然低于140/90mmHg，也诊断为高血压。

一直以来，高血压的诊断和血压控制水平的评估都以诊室血压为“金标准”，在临床工作中，诊室测量四肢血压、立卧位血压更是有助于筛查有可能的外周血管疾病及**性低血压。近年来，诊室外血压（Out-of-Office Blood Pressure）测量越来越受到学者和临床医生的重视。诊室外血压包括动态血压（ABPM）和家庭自测血压（HBPM）。相比单次的诊室血压，动态血压测量可以为临床医生提供更详细的数据，包括平均血压、血压昼夜节律、血压变异度（BPV）、动态动脉僵硬度（AA-SI）等指标，利于监测CKD患者夜间高血压及药物性低血压等情况。家庭自测血压则可以帮助临床医生了解患者在日常生活中的血压控制水平，并有助于鉴别白大衣高血压及隐匿性高血压。

有研究显示，相比诊室血压，ABPM和HBPM与左心室肥厚、颈动脉中膜厚度（IMT）增加等靶器官损害更具相关性。CKD患者常出现血压节律及变异度异常，甚至难治性高血压，诊室外血压测量比诊室血压更有利于预测其心血管事件、ESRD及死亡风险，尤其是在ESRD患者中。故现今多个指南都对ABPM和HBPM在高血压诊断和评估中的作用进行了肯定。在临床实践中，我们应该重视对患者诊室血压、动态血压及家庭自测血压的“三位一体”监测，全面评估患者血压控制情况。

2 CKD高血压药物治疗指南变迁和争议

2.1 启动高血压药物治疗的时机

在临床诊治中，为个体化评估高血压患者心血管事件风险，需根据患者合并症及靶器官损害情况对其进行危险因素分层。根据2013年欧洲心脏病学会（ESC）高血压指南，血压正常高值[130~139）/（85-89）mmHg）]时CKD4期患者即为极高危。

那么应该何时开始对CKD患者进行降压治疗呢？糖尿病患者最佳降压治疗研究（**D研究）显示，对正常血压（＜140/90mmHg）的糖尿病患者进行强化降压治疗，与对照组相比，蛋白尿的出现和进展明显减少。故2007年ESC指南推荐，CKD患者在血压正常高值的时候即应开始降压药物治疗。但由于缺乏更多的证据支持，最新的2013年ESC指南对这一说法进行了修正，推荐CKD患者的正常高值血压可仅进行生活方式干预，而一旦高血压诊断确立，应在生活方式调节的同时开始药物治疗，不主张强化降压。

与欧洲指南不同的是，2013年底发布的美国成年人高血压管理指南第八版（JNC8指南）则直接撇开了危险因素的评估：＜60岁的高血压患者无论其是否合并糖尿病、肾脏疾病，血压>140/90mmHg即可启动降压治疗；而对于≥60岁的高血压患者，启动降压治疗的血压则为≥150/90mmHg——因部分学者认为高血压治疗对患者的获益来自“降压”本身，对高血脂、心室肥厚等合并症应与降压分开管理，降压指南只谈降压，化繁为简利于临床应用；但CKD患者合并心血管风险大，不进行危险因素评估即进行治疗似乎有些草率；相比而言，欧洲高血压指南将更多的空间留给了临床医生，也更利于对患者心血管风险进行全面管理以进行个体化治疗。

2.2 治疗药物变迁与β受体阻滞剂地位的争议

2013年ESC指南推荐血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、钙离子通道阻滞剂（CCB）、利尿剂及β受体阻滞剂5类药物都可以作为降压起始药物。而CKD患者，尤其是合并蛋白尿的患者，各指南观点较为一致：若无明显禁忌，应优先选择ACEI或ARB类药物。由于LIFE研究（高血压患者生存研究）显示，β受体阻滞剂比ARB引起更多卒中风险，JNC8指南不再推荐β受体阻滞剂作为降压起始治疗的一线用药。

这一推荐意见也引起广泛讨论：LIFE研究使用的是阿替洛尔，因一项研究否定所有的β受体阻滞剂是否以偏概全？对高血压患者既不进行心血管危险因素评估又将β受体阻滞剂排除在一线选择之外又是否合适？在与其他药物联合使用方面，因LIFE和ASCOT-BPLA研究（盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏终点研究降压分支）显示，β受体阻滞剂联合利尿剂相比于ARB或ACEI联合CCB未能更好地降低心血管事件发生率，故2007年ESC指南并不推荐两者合用。但其后众多临床试验证明，β受体阻滞剂联合利尿剂相比于安慰剂，可明显降低中风及心血管事件风险，且相较于其他药物组合，其降压作用与心血管保护能力并无上下，2013年ESC指南也承认β受体阻滞剂联合利尿剂“是有利的组合”，但由于存在增加糖尿病发病风险，在使用时应存在一定限制。CKD伴高血压患者合并心功能不全、心室肥厚者多，在临床工作中，β受体阻滞剂仍是改善患者预后的重要药物。

2.3 联合用药变迁

近年来大量临床试验支持了联合用药在CKD患者血压控制及延缓病情进展中的作用。对于高危以及基线血压极高的患者，起始方案即可选择联合用药，以尽快控制血压水平，防止并发症。纵观2007年ESC指南、2013年ESC指南及2013年JNC8指南，CKD患者降压联合用药的配伍推荐存在以下变化：

（1）联合用药选择更宽松：2007年ESC指南指出，CKD患者血压若需联合用药，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂联合CCB是其优先推荐的药物组合。收缩期高血压患者联合治疗避免心血管事件研究（accomplish研究）也显示，贝那普利联合氨氯地平组较贝那普利联合氢**组能更好地降低肌酐倍增及ESRD风险。但随着近年来比较各种联合用药的临床试验开展，到底哪一种组合更好的答案却愈加模糊。2013年ESC及JNC8指南推荐CKD患者可将RAAS阻滞剂与任何其他种类的降压药物联合使用。

（2）不推荐两种RAAS阻滞剂联合使用：替米沙坦单药与雷米普利联合应用的全球终点试验（ONTARGET研究）显示，联合运用两种RAAS阻滞剂（雷米普利+替米沙坦）可使低血压、高钾血症以及肾脏不良事件风险增高，故2013年ESC指南及JNC8指南都不推荐两种RAAS阻滞剂合用。但两种RAAS抑制剂是否可以在严密监测肾功能及电解质的基础上应用于年轻、肾功能正常、未合并心血管疾病以及能够严格控制钾摄入量的，以蛋白尿为主要表现的肾小球肾炎患者，仍需要更多的研究去验证。

2.4 降压靶目标值

CKD患者血压控制的靶目标值一直存在争议。2004肾脏病预后质量倡议（K/DOQI）、2007年ESC指南以及2010年中国高血压防止指南推荐CKD患者降压治疗时，目标血压应＜130/80mmHg。然而有关CKD降压靶目标值的争论一直持续，多年来各种临床试验及荟萃分析得出的结论也不一致。肾脏病饮食调节研究MDRD研究6年的随访数据显示，血压最低靶目标值组（平均动脉压92mmHg）肾衰风险下降；而美国非裔慢性肾病和高血压研究（AASK研究）在8.8-12.2年的随访中，仅24h尿白蛋白（mg）肌酐（mg）比＞0.22亚组控制血压＜130/80mmHg时能够降低肌酐翻倍、ESRD和死亡的风险。非糖尿病CKD患者血压控制的肾脏保护作用研究（REIN-2研究）则报道，即使24h尿蛋白定量＞1g的患者，严格控制血压也未能使其受益。因此目前尚无证据表明CKD蛋白尿阴性的患者，血压降至＜130/80mmHg会获益。

2012年国际肾脏病组织改善全球肾脏病预后（KDIGO）指南将CKD患者有无蛋白尿的血压控制目标推荐为＜130/80及140/90mm-Hg，而2013年ESC指南则推荐所有CKD患者降压目标值为＜140/90mmHg，合并大量蛋白尿时可将收缩压降为＜130mmHg，老年人血压控制目标为（140-150）/90mmHg。JNC8指南与之大同小异，推荐＜60岁高血压患者的目标值为＜140/90mmHg，≥60岁高血压患者的目标值为＜150/90mmHg。

从以上指南变迁可以看出，高血压诊断确立后的药物治疗启动越来越积极，单药及联合用药的选择、降压目标却都越来越宽松。值得一提的是，以上血压达标情况大多使用诊室随访的血压来衡量，各种指南似乎并未表明，血压“达标”是否需要将患者24h的血压都控制在靶目标值以内，而目前也并没有相关研究验证CKD患者降压治疗中其ABPM和HBPM应该达到怎样的靶目标值。这些问题都有待往后的研究工作中进一步探索。

综上，CKD合并高血压的治疗强调和理用药、联合用药，并利用诊室血压、动态血压及家庭自测血压全面监测和评估，在将血压控制在理想范围内的同时，延缓肾脏疾病进展，预防心脑血管并发症的发生。在高血压的治疗中，应重视“降压”本身给患者带来的获益，在临床实践中强调“达标”的重要性，而不是过多纠结于“如何达标”，这要求我们根据患者实际情况出发，个体化治疗，参考指南但非盲目照搬指南。

来源：蒋潇，陈楠. 慢性肾脏病高血压诊治：指南和争议. 中国实用内科杂志.2014年6月第34卷第6期