丙型肝炎肝移植后直接抗病毒药物的应用

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DAA在HCV肝移植中的新数据

研究一

美国一项研究表明，在基因1型丙型肝炎肝移植后复发患者中，3D+RBV的无干扰素治疗方案与SVR率较高和严重不良事件发生率较低具相关性。论文发表于《新英格兰医学杂志》[N Engl J Med 2014，371（25）:2375]。

主要研究终点是治疗停止后12周的SVR。结果显示，97%（33例）患者获得SVR（HCVRNA，并持续至治疗结束后24周。最常见的不良事件为乏力、头痛和咳嗽。

该研究的意义在于，针对HCV多靶点的DAA联合利巴韦林，在治疗基因1型感染丙型肝炎患者移植后复发，可以获得低不良事件发生率和高SVR，而这一类难治性患者在既往并无批准的抗病毒治疗方案。与一项欧洲研究相比，该研究纳入患者的肝脏纤维化程度较轻，所有患者均在移植后1年才开始治疗，这也是应答率高的原因之一。

研究二

美国一项多中心、前瞻性研究调查了sofosbuvir联合利巴韦林治疗基因1~4型经治HCV肝移植后复发患者的效果。研究纳入40例各种基因型感染的丙型肝炎肝移植后复发患者，其中40%（16例）为肝硬化患者，88%（35例）既往接受过24周的sofosbuvir联合利巴韦林治疗。结果为，70%（28例）的患者获得SVR。最常见不良事件为乏力、腹泻、头痛。其中20%的患者出现贫血，无患者发生死亡、移植物失活或排异。论文发表于《胃肠病学》（Gastroenterology）2015年1月刊。

尽管该研究病例数相对较少，纳入的研究患者均处于肝功能代偿期，其研究结果仍有力证实sofosbuvir在肝移植后HCV复发患者治疗中的价值，是相对安全和有效的，可能成为这一类患者的主要治疗药物。

研究三

Gastroenterology同期发表了另一项关于sofosbuvir联合利巴韦林预防肝移植后HCV复发的研究数据。研究纳入各种基因型感染、等待肝移植的丙型肝炎肝硬化患者（肝移植前最长服用sofosbuvir联合利巴韦林48周）61例。主要终点为移植后12周时HCVRNA符合方案有效性分析人群由43例移植时HCV RNA成，其中30例在12周时实现移植后病毒学应答，10例出现复发性感染，3例死亡。最常见不良事件是乏力、头痛和贫血。

该研究的意义在于，在肝移植前使用sofosbuvir联合利巴韦林，可以显著降低患者移植后的再感染风险，而且耐受性好。

治疗方案突破带来的新思考

目前肝移植的资源有限，且接受肝移植的患者往往伴有严重疾病，因此有效的抗病毒治疗具有突破性意义。3D+RBV的无干扰素治疗方案可获得97%的病毒学应答率，sofosbuvir联合利巴韦林获得了至少70%的病毒学应答率，这是自丙型肝炎患者肝移植以后最具历史意义的治疗方案，从而将丙型肝炎肝移植带进新时代。而且，患者对上述治疗的耐受性较好，使更多患者有可能接受该方案。

然而，即使抗丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂能够使部分患者获得病毒学应答，但其副作用和药物相互作用可导致临床处理的复杂性和不确定性，影响其在临床应用。

另外，我们还须注意上述研究局限性：上述研究没有包括严重肾功能损害患者，也没有纳入移植后早期，特别是严重疾病的患者，如纤维淤胆性肝炎患者；患者在移植前接受抗病毒治疗预防再感染的效果，明显优于移植后抗病毒治疗，而临床实践中常常会遇到移植前无足够抗病毒治疗时间保证HCV RNA被抑制；上述研究的病例数都还较少，在常规推荐于临床之前，还需要更多的疗效、安全性和药物相互作用的研究。

去年10月一项多中心研究报告了12例肝移植后严重丙型肝炎复发患者口服sofosbuvir联合daclatasvir联合或不联合RBV的结果，其中3例为纤维淤胆性肝炎，9例为肝硬化。9例患者完成治疗，3例死亡。可见抗病毒治疗还要更早进行，至少应在失代偿前开始。

总之，目前我国的肝移植供体数量有限，而丙型肝炎肝移植及抗病毒治疗的需求都在增长。这些研究对于我们临床研究和实践都是很好的借鉴作用。   

（来源：中国医学***报  ）