肝移植的一些知识

y****u

肝切除技术现况和进展



肝切除术是目前治疗各种肝脏良恶性肿瘤的主要方法。对于肝脏良性疾病而言，如肝血管瘤、肝腺瘤、多发性肝囊肿等，肝切除术可以有效而安全地缓解病人的症状。而对于肝脏恶性肿瘤而言，无论是原发性肝癌还是继发性肝癌，肝切除术是除肝移植外唯一可能有效的根治方法。另外，随着肝移植的迅速发展，***肝移植和劈离式肝移植的开展日益增多，这也要求供肝的断肝技术更加精细。因此，改进肝切除术、发展更先进的断肝技术是肝脏外科专家重要的研究课题。

在过去，肝癌的总切除率只有10％～20％，肝癌切除后病人的死亡率高达30％，这些都严重影响了肝癌的总体治疗效果。近20年来，肝脏外科发展迅猛，肝移植技术的发展也为普通的肝切除术提供了新的断肝理念和技术思路。其主要的发展有以下几个方面：（1）肝脏解剖的理解加深；（2）影像学的发展；（3）肝血流阻断技术的发展；（4）一些新的手术器械的应用；（5）肝切除术手术进路的拓宽等。目前，国内一些较大的肝胆外科中心肝癌的总切除率可达30％～40％，而手术死亡率在5％以内。



（1） 肝脏解剖

对肝脏解剖的熟悉是肝切除手术断肝的基础，现代肝脏外科多采用Couinaud于1957年提出的8段分肝法，每段均有***的门静脉、肝动脉和胆管，段与段之间存在自然的间隙，肝段切除是规则性肝切除的最小单位。许多肝切除的名称的命名也是以Couinaud分肝法为基础的，以段为本的肝切除的优点和具体操作方法在这里不再一一列举。

需要进一步强调的是肝中静脉在肝切除中的意义。在肝脏的解剖中，肝中静脉是左右肝的分界，在左半肝或右半肝切除时常常需要常规暴露。在规则性的右半肝切除术中，判断切肝的平面和方向是非常重要的。在肝表面，左右肝的分界线是Cantlie线；在肝实质内，左右肝的分界线是肝中静脉。这一断肝面不是垂直的，而是倾斜的，其倾斜程度的多少，必须在切肝过程中由肝中静脉来引导。由于肝中静脉的血管壁较薄，并且有很多肝小静脉汇入到肝中静脉，发生静脉壁破裂时出血常常不易控制，因此许多人认为暴露肝中静脉比较危险。其实在手术断肝过程中应用CUSA或水射刀时比较容易暴露肝中静脉，但其它手术器械却很难达到这种目的。在肝切除过程中将中心静脉压控制在5cmH2O左右时，可以很好地控制出血，肝静脉小的属支可以用电凝或缝扎止血，大的属支可以用钛夹或结扎。在***肝移植时，暴露肝中静脉再断肝就显得意义特别重大，这样才能最大限度的保留两侧的肝组织功能，保留IV段或VIII段的静脉回流。不掌握肝中静脉暴露技术是无法开展***肝移植的。

另外在***肝移植时，还要注意肝内胆管的变异和右肝下静脉的存在。肝内胆管的变异可以在术中通过胆管造影显示。右肝下静脉引流肝VI段的静脉血，如果右肝下静脉大于0.5cm, 则在***肝移植时需加以保留，直接与受体的下腔静脉进行吻合。



（2） 影像学技术的发展在断肝中的意义

影像学技术的发展，可以在术前给我们提供更加详细的病人资料，其不仅仅能帮助我们对肝脏肿瘤的定位诊断，还可以根据各种肿瘤的不同影像学特点，给出肿瘤的定性诊断。例如当肝细胞性肝癌患者的甲胎蛋白是阴性的时候，我们可以凭借肝脏肿块在CT增强扫描检查中动脉期、门静脉期和肝实质期的变化来诊断原发性肝癌，这在有些时候非常重要。

外科医生可以凭借超声、CT、MRI等影像学技术，在术前对肝脏肿瘤进行空间定位，极大地推动了肝脏外科的发展。螺旋式CT可以在多层面进行快速扫描，更好地显示了肝脏增强扫描中的动脉相，同时还可以清楚地显示出三支肝静脉、肝静脉属支以及可能存在的右肝下静脉，这些解剖学标记可以帮助肝脏的分段，了解肝肿瘤所处的位置，帮助我们判断肿瘤的可切除性，提示在肿瘤切除过程中的注意点，在断肝过程中均有指导意义。MRI的静脉成像可以十分清晰地显示门静脉、肝静脉和下腔静脉，可以了解癌拴在血管内分布的程度。同时通过立体成像可以了解肿瘤与主要血管之间的解剖关系。

值得一提的是术中B超在肝切除术中应用越来越普及。术中B超的应用可以进一步确定肿瘤的位置、数目以及肿瘤与周围血管之间的关系，还能在B超引导下作深层的性质并明确小肿块的活检。术中B超需要系统全面的检查，必须清楚显示三支肝静脉、左右门静脉以及各分支。术中B超对于肝包膜下的区域的探查不是很理想，是B超检查的盲区，因此在探查过程中用手探查全肝表面也是必需的。在术中B超探查的过程中如果发现肿块侵犯血管或者存在子灶，均必须在手术台上修正原来的切肝策略，术中B超探查得到的新资料可改变1/4患者术前的手术计划。在肝硬化的基础上由于肝脏质地不均，近67％的小于5cm的肝癌在术中既不能看见，也不能触及，在这种情况下术中B超的应用是必需的。这时可以用B超定位并用电刀标记肿块在肝脏表面的投影，注意主要相关血管的走向，避免切肝时损伤。

即使是小肝癌也可以通过邻近的门静脉发生微转移。随着腹压的突然增加（如咳嗽），肿瘤细胞可能会自血管壁脱落，进入同肝段的相邻门静脉分支，逐步形成肝内广泛播散。早期的这种播散，往往只局限在同一肝脏内，因此可以在B超引导下找到支配该肝癌的门静脉，然后用带有气囊的导管将这支门静脉阻断。这时在肝表面就会显示出这支门静脉所支配肝脏的缺血，通过这种方法可以同时切除门静脉转移而形成的微小病灶。同样方法也可以在这支门静脉内注射美兰，使肿瘤区域染色而获得切除。



（3） 新的手术器械的应用

肝切除术中如何有效地减少出血是术后减少肝功能衰竭的重要环节，有许多方法和器械就是专门为减少手术出血而设计的，如在临床上应用较多的超声刀（cavitron ultrasonic surgical aspirator,CUSA）和水射刀(water-jet dissector)。

超声刀是由振动、灌注和吸引三部分组成。其中空的钛管沿纵向振动，在接触肝组织时，薄壁组织被捣碎，肝组织被分离，细胞碎片经灌注的盐水冲洗后再经中空钛管吸去。同时，比较坚韧的组织如血管、胆管不易被振碎而保留下来。

20世纪90年代以来，CUSA切肝技术在欧美国家得到普及，成为现代肝脏外科的规范化技术之一。据1998年Nakajima Y对***231所医院进行调查显示，有203所医院在使用CUSA行肝切除，这一数据也说明了CUSA切肝技术在肝脏外科中具有一定的优势。

2001年以来，我院广泛开展CUSA切肝技术，积累了丰富的切肝经验。在临床应用时，一般先应用电刀将肝包膜切开，然后用超声刀分离肝实质，逐渐由肝实质浅层向深层分离。在分离的断面上仅留下粗细不等的血管和胆管。在切肝过程中，CUSA的输出功率应根据肝脏的质地来调节，对于肝硬化的肝脏，输出功率在50W~60W比较合适，而对于没有肝硬化的肝脏，输出功率在40W就已经足够。生理盐水的灌注速度可以调得稍慢，达到20％即可，而吸引速度要求较快，应达到60％以上，以保证手术野不会积水和积血，并能及时地吸除细胞碎屑。刀头移动的幅度要小，以避免血管的机械损伤。切肝时遇见细小的管道可以用镊子夹住，电凝后切断。2mm以上的管道应结扎或钛夹钳夹后切断。当遇到门静脉、肝动脉、胆管或肝静脉的主干时，应调低CUSA的输出功率，然后使刀头移动方向与血管平行，将血管周围的肝实质游离后，就能显露出该血管，很容易将血管结扎剪断。如果较大的血管发生了破口，可以用Prolene进行修补。

根据我们的临床经验，应用CUSA断肝有以下几个优点：（1）CUSA断肝可以非常仔细地解剖出细小的血管，可以显著减少手术的出血量、术中输血量，从而减少了术后肝功能衰竭的发生。（2）CUSA断肝最大限度地保留了残肝的肝功能，从而增加了肝癌的手术切除率。以前认为不能切除的肝癌，应用CUSA断肝技术后，在切肝过程中创伤极少，都可以通过右半肝、右三叶等加以切除。（3）CUSA断肝解剖清晰，可以很清楚地分离出左右肝胆管，在肝门胆管癌的根治手术中具有重要意义。特别是在胆道损伤、多次胆道术后的病人，常常已作高位胆管的胆肠吻合，病人却由于吻合口狭窄、反复发作的胆管炎而不得不再次行胆肠吻合。此类病人往往胆道并不扩张，需要CUSA断肝技术切除肝方叶，以更好地暴露胆管，利于吻合。（4）CUSA断肝在***肝移植和劈离式肝移植中具有十分重要的意义，它对于断面两侧的肝脏损伤均较少，且有利于保留重要的血管和胆管。

水射刀所采用的技术源自工业上喷水切割技术，它利用200～1000mbar压力的生理盐水通过直径20mm或70mm的喷头产生的高压水流来分离肝组织，也可以保留较大的血管和胆管。水射刀的优点和超声刀相似，但其在断肝时易有水雾使手术野不清晰。水射刀在国内的应用尚较少。另外最近发展的手术器械有氩气刀、微波刀等，但应用均不十分广泛。



(4)肝血流阻断技术的发展

根据肝血流阻断的方式，可以分为入肝血流阻断、全肝血流阻断和离体肝切除术。入肝血流阻断是指在切肝时暂时阻断第一肝门肝十二指肠韧带内的肝动脉和门静脉血流，以减少切肝时的出血。最常见、应用最广泛的为Pringle阻断法。最初使用左手的拇指、食指和中指进行阻断，控制切肝时创面的出血，后来逐渐改用橡皮条、纱条或静脉阻断钳阻断。Pringle阻断法阻断时间不宜过长，而且常常需要间隔多次阻断。Pringle法阻断第一肝门方法简单易行，但是阻断入肝血流后容易使残肝发生缺血再灌注损伤，诱发肝功能衰竭。另外，在入肝血流阻断后切肝，虽然断肝时出血较少，但是肝断面止血仍然需要很长时间，因此我们在切肝过程中很少采用Pringle法阻断入肝血流。在行规则的右半肝切除时，可以在第一肝门处分离出右肝动脉、右肝管和门静脉右支，分别予以结扎切断，此时在肝表面将会出现明显的左右肝分界线，这样在选择性地阻断了右肝的入肝血流后，也可以减少断肝出血量。在断肝技术娴熟的基础上，一般不需要进行第一肝门阻断。如果能应用CUSA断肝，使肝断面出血更少，也不需要进行第一肝门阻断。

入肝血流阻断后切肝，仍可有肝静脉血流返流进入手术野，当肿瘤位于主肝静脉或肝后下腔静脉区域，或者下腔静脉内存在瘤栓时，此法切肝比较困难。如果勉强切除，容易发生大出血或空气栓塞，甚至影响病人生命。因此又有学者提出了全肝血流阻断的无血切肝术，其技术关键是阻断肝上下腔静脉、肝下下腔静脉和肝十二指肠韧带，不阻断腹主动脉。在阻断时，由于下腔静脉和腹腔脏器内的静脉血不能回流入心脏，可出现心搏出量减少、动脉血压降低等。因此在全肝血流阻断前应补足血容量，在阻断时可以适当应用肾上腺素以提高血压。全肝血流阻断后，也可以在门静脉内低温灌注生理盐水，称之为低温无血切肝术。

离体肝切除术是随着肝移植技术的不断完善和进步而发展起来的一种切肝新技术。离体肝切除术是将病肝完整切下，体外切除肿瘤，然后将余肝原位植回的技术。体外切肝只是手术的一部分，它还包括全肝血流阻断，低温灌注和门静脉转流技术。因此离体肝切除术是一种复杂而又高风险的外科技术，它利用了肝移植术中的低温灌注和静脉转流技术，克服了肝缺血损伤和肿瘤特殊部位的限制，兼有现代肝切除和肝移植术两大技术特征。至今文献只有少数病例报道。在我国，由于大部分肝癌病人都伴有肝硬化，许多手术切除困难的肝癌可以进行全肝切除，然后进行肝移植。



（5）肝切除术手术进路的选择

传统的肝切除方法是先切断需要切除的肝脏周围韧带，在游离出切除的肝脏后，进行肝叶切除。特别是在右肝癌切除时，往往需要游离右半肝、下腔静脉以及第三肝门，然后托起整个右半肝向左侧旋转，最好将右半肝托出腹膜腔进行肝叶切除。这样良好的暴露可以不阻断肝脏的出入肝血流，因此先游离肝脏再切肝成了大多数外科医生的选择。对于一个正常的肝脏，自右向左旋转相对简单，但是对于有些巨大肝癌或肝硬化病人，游离肝脏本身就有困难。另外，在进行肝脏转位的过程中，常常会扭转第一肝门和第二肝门，部分或完全阻断了左肝的出入肝血流，使左侧残余肝发生缺血性损伤，或压迫下腔静脉而致血压下降。更重要的是在游离肝脏的过程中，容易使巨大的肝癌在术中破裂，造成医源性的肿瘤腹腔内种植或者挤压造成肿瘤血行转移。为了避免这些缺点，一些专家提出了前入路的肝切除技术。

前入路的肝切除技术基于CUSA等精细的断肝技术之上，是一种有计划的肝叶切除术，多用于巨大肿瘤的右半肝切除术。前入路的肝切除技术主要是指先进行断肝，然后离断需切除肝叶的周围韧带，包括切除粘连的隔肌，整块移出切除的肝脏。在前入路行肝切除时，一般也需解剖第一肝门，可以行或不行入肝血流的阻断。

与常规肝切除术相比，前入路的肝切除技术有以下优点：（1）增加了肝癌的切除率，使累及膈肌、后腹壁、右肾上腺或与这些组织紧密粘连的肝癌病人得到肿瘤切除机会。（2）在手术过程中不需挤压肿瘤，减少了医源性肿瘤腹腔内种植或肿瘤血行转移。（3）在肝切除过程中不需反复反转肝脏，减少肝实质的缺血，最大限度地保留了残肝的功能。（4）可以减少手术的出血量。前入路的肝切除技术的一个主要缺点是在断肝过程中损伤肝中静脉时，出血较难控制。因此在行前入路的肝切除时需要非常仔细，在静脉出血时宜采用Prolene缝合止血。前入路的肝切除术是一种比较符合肿瘤外科手术原则的肝切除技术，可以进一步提高肝癌的外科疗效。


随着肝切除技术的不断改进和发展，使肝癌的手术切除率和生存率都有了明显的提高。***肝移植也由最先的左肝外叶供体发展到了现在的扩大右半肝供体。肝切除技术发展的原则总是尽量减少出血、最大限度地保留残肝的功能、尽可能解剖分离出肝脏的正常血管和胆道。相信在不久的将来，随着人工智能的发展和工艺***的不断革新，一定还会出现各种更加符合断肝原则的肝切除技术和肝切除器械。

y****u

肝癌肝移植的现状和展望

亚洲的肝细胞癌 (Hepatocellular carcinoma，HCC)绝大多数具有病毒性肝炎和肝硬化的背景，尽管肝脏外科技术日益发展、HCC综合治疗模式渐趋成熟，但能耐受肝叶切除并获得根治者不到20%，病人5年存活率低于5%。HCC是否适宜采用肝移植治疗是全球移植界近年来最富争议的问题之一。事实上，自从20世纪60年代起，肝移植技术即应用于治疗HCC。美国最早的6例肝移植受体中有5例、英国最早3例中有2例就属于原发性肝脏恶性肿瘤。主张移植者认为肝移植能够将整个病肝一并切除，消除肝癌多中心性发生和肝内微转移的隐患，达到常规肝叶切除术所不能实现的根治性目的。持反对意见者则强调HCC病人移植术后的高复发率和有限的生存率。1995年以前，国外各大中心由于病例选择标准不一致，HCC肝移植的疗效偏差较大，但整体上术后3～5年生存率未能突破15%～37%，2年无瘤生存率低于10%。本文结合国情就HCC肝移植的现状及若干关键问题进行探讨。
一、HCC肝移植的选择标准
随着社会经济和科技水平的提高，人们HCC复发转移机制有了更深入的认识，HCC肝移植的选择标准亦随之调整。1996年Mazzaferro提出的Milan标准，即单个肿瘤，直径≤5cm，或瘤灶数目≤3个，每个直径≤3cm。按此标准筛选，作者报道了分别高达85%和92%的4年整体生存率和无瘤生存率。此后，Milan标准成为国外最广泛应用的HCC受体筛选标准。Milan标准主要针对肿瘤大小和数目进行限制。然而，几乎所有的多因素Cox回归分析结果显示大血管侵犯是唯一或者最主要的预后影响因素。如新近Carlis报道，术前评估符合Milan标准的121例HCC肝移植病人中有38例经病理证实未达Milan标准，这些病人的5年累积生存率和无瘤生存率分别为40.4%和65.8%，显著低于达到Milan标准者的70.6%和91.4%。由此可见Milan标准有一定的应用价值；但是，多因素分析结果同时显示血管侵犯和AFP水平，而不是肿瘤大小和瘤灶数目，是***性的预后影响因素。此后越来越多的研究揭示，Milan标准选择对于肿瘤的大小的限制过于严格，却忽略了血管侵犯这一肿瘤复发转移最直接相关也更为重要的因素，因此势必造成临床上应用与判断预后方面的局限性。Yao等在2002年提出的UCSF标准拓展了Milan标准，建议为：单个肿瘤，直径≤6.5 cm或瘤灶数目≤3个,每个直径≤4.5cm,且直径合计≤8cm。由于pTNM分期在预后判断方面的局限性，Pittsburgh中心的Marsh等尚提出改良的TNM分期标准，进一步放宽了对肿瘤大小的限制，更为强调血管侵犯和淋巴结转移对预后的影响；此后，Iwatsuki等综合HCC瘤灶分布、肿瘤直径以及血管侵犯情况，制定出预后评分系统（Prognosis scoring system），其分级对肝移植预后和治疗方案选择具有重要指导价值。目前在国内，移植界对此尚未有统一认识，极需要建立一个科学而适宜国情的受体选择标准来指导我国的临床实践。
二、小肝癌的肝移植
由于小肝癌（瘤体直径<5cm）肝移植后的良好疗效，对处于肝硬化失代偿期、不能耐受肝叶切除的小肝癌病人，国内外首选肝移植已成为共识。但是对于肝功能代偿良好的小肝癌病人到底是行肝移植还是肝叶切除，欧美与亚洲各中心观点有所不同。文献表明，在没有不利预后因素的情况下，两者至少具有相似的生存率。欧美的一些移植中心报道肝移植术的无瘤生存期明显高于肝叶切除术。如2000年西班牙的Figueras等报告了85例伴有肝硬化的HCC肝移植，其中小肝癌占92%且一半病人的肝功能为Child A级，将其疗效与35例实施肝叶切除的HCC病人进行比较，1年、3年和5年生存率在肝移植组分别为84%、74%和60%，肝叶切除组分别为83%、57%和51%（P＝0.34），但肝移植组的肿瘤复发率显著低于肝叶切除组。移植组的1年、3年和5年的无瘤生存率分别为83%、72%和60%，显著高于肝叶切除组的70%、44%和31%（P＝0.006）。2003年意大利的Carlis报道一组小肝癌占81%的HCC肝移植病人（共121例），整体5年和10年累积生存率与肝叶切除组比较差异不显著，但5年无瘤生存率显著高于肝叶切除组（85.9% vs 42.8%）。然而，供肝等待时间过长不可避免地会使相当一部分的小肝癌由于肿瘤进展而丧失手术时机。Sarasin等的研究提示，当等待肝脏的时间大于8月，肝脏移植所能带来的益处将被肿瘤生长和扩散造成的风险所掩盖。尤其在亚洲，由于供肝获取的不确定性和延迟性较大，一些学者不主张对肝功能尚属于代偿范围的小肝癌首选肝移植治疗。这一观点同样适用于现阶段的中国。
三、合并门静脉癌栓的HCC肝移植
合并门静脉癌栓(Portal vein tumor thrombi，PVTT)的HCC病人的外科治疗一直是个棘手难题。一些医疗中心主张，在病人肝功能储备允许的前提下，可对HCC合并PVTT病人实施肝叶切除加取栓术。但实际上外科治疗PVTT的效果不理想，门静脉主干及大分支的PVTT常侵及静脉管壁并紧密粘连，或癌栓广泛分布于肝内，无法完全清除。理论上肝移植则能将病肝及受肿瘤侵犯的门静脉系统一并切除，无疑更具有临床根治性。然而，几乎所有国外文献报道了合并PVTT的HCC病人肝移植后的高复发率。因此，西方和亚洲绝大多数移植中心都将HCC合并PVTT排除在肝移植的选择标准之外。但是，在现阶段的中国，仍有不少PVTT的肝移植病例。本中心有24例HCC合并PVTT病人施行肝移植，病人1月内手术死亡率为0%，病人术后6个月、1年以及2年累积生存率分别为66.7%、29.5%和23.6%，显著高于常规手术切除组（P=0.0335）和未手术组（P=0.0316）。这些病人术后恢复明显较重型肝炎等病人为快，医疗资源耗费也相对较低，几乎全部病人术后有一段较高生活质量的生存期直至肿瘤复发，这基本满足了病人及家属的心理需求。然而，合理分配供体器官等医疗资源、追求长期无瘤生存率才是器官移植的最终目标。该组病人2年无瘤生存率为0%，远期移植效果无疑令人失望。因此，我们主张，现阶段应将合并PVTT的HCC肝移植治疗视为一种有效的姑息性手术方式，应持以审慎的原则来指导临床实践。
四、***肝移植在HCC的应用
***肝移植（LDLT）技术日趋成熟，在大的移植中心病人3年生存率达到80%～90%。由于供肝应用具有明显的指向性，LDLT治疗HCC的优越性主要表现在供肝等待时间大幅缩短。美国Gondolesi等报道71例成人LDLT受体中HCC病人占38%，HCC病人实施LDLT的平均等待时间显著少于同期尸肝移植组（83d vs 414d，P＝0.001）。研究发现，对于肝功能为Child A级的不可切除的小肝癌，一旦排除技术上的学习曲线的负面影响，LDLT能获得的平均寿命较之尸体全肝移植延长4.6年。2003年Kaihara等对56例HCC行LDLT的病人进行中位时间为11个月的随访，发现整体1年和3年的生存率分别达73%和55%；16例死亡病人中仅2例为肿瘤复发，余14例均无肿瘤复发；40例存活者中有36例无瘤生存，另外4例肿瘤复发者带瘤生存时间长达11～36月。事实上，该组54%的病人处于Ⅳa期，不符合Milan标准的比例高达45%，全组获得68.3%的3年无瘤生存率。由此不难看出，LDLT是治疗不可切除的小肝癌以及进展期HCC的一种有效手段，LDLT的受体选择标准同样不应拘泥于经典的Milan标准。我国发展LDLT是大势所趋，然而现阶段应在供肝资源合理分配和技术达标的前提下有步骤地开展。
五、HCC肝移植的免疫抑制剂应用
HCC肝移植术后的免疫抑制剂方案是目前已经引起全球关注的问题。减少免疫抑制剂用量的优点显而易见，但在这方面的国内外研究尚有待深入。Freise等在同系大鼠肝肿瘤肝移植模型中发现环孢素（CsA）应用明显降低受体大鼠生存时间，增加肺和肺外的肿瘤转移率。Vivarelli等对106例HCC肝移植病人随访15年资料显示，影响整体生存率和肿瘤复发的首要因素为术后1年内的CsA累积应用量。因此，HCC肝移植术后的免疫抑制剂方案与剂量应用应谨慎选择。由于应用FK506的病例较少，CsA和FK506对HCC肝移植预后的影响比较尚不得而知。2002年Guba等报道西罗莫司（Sirolimus, 雷帕霉素）可以通过抗肿瘤新生血管形成来抑制原发性和继发性肿瘤生长。西罗莫司是否可能作为HCC病人理想的免疫抑制剂尚需要进一步临床研究证实。
六、小结
在现阶段的中国，各大移植中心对HCC肝移植的适应证掌握日趋严格，良性肝病肝移植的比例不断上升，但仍有近40%的供肝移植给了HCC病人。加强HCC肝移植的研究成为当务之急，国内移植界应认真总结经验教训，重视并妥善处理受体选择、围手术期管理以及移植后复发等问题，以期获得HCC肝移植最佳疗效。

y****u

重视肝移植围手术期处理
近半个世纪以来，依托于现代外科手术、器官保存和围手术期处理技术的迅猛发展，以飞跃进步的移植免疫学和分子生物学为后盾，肝移植已成为目前唯一有效治疗终末期肝病的方法。肝移植及相关多脏器联合移植（肝肾、肝胰等）技术的日趋成熟，使得人们多年来希冀更新器官的梦想正在得以实现，也标志着20世纪外科整体技术达到一个巅峰。我国作为世界上肝脏疾病发病率最高的国家之一，各类肝炎、肝硬化、肝癌、先天性与代谢性肝病等造成不可逆的肝脏损害，最终发展成为终末期肝病，严重困扰人民的健康。今天，中国的肝移植事业已取得不菲成绩并面临蓬勃发展前景。目前，肝移植围手术期死亡率已降至5%以下，个别大的移植中心受体术后1年生存率已超过80％。然而，与国际水准相比，在肝移植围手术期处理方面尚存在若干薄弱之处，一些难点问题还有待解决、一些关键技术缺乏规范化，必将制约我国肝移植水平的进一步提高。加强肝移植的围手术期处理势在必行。

免疫抑制剂的个体化应用
20世纪80年代初，强有力的免疫抑制剂――环孢素A（cyclosporine, CsA）的问世对临床移植器官抗免疫排斥而言是一次划时代的进步。到了20世纪90年代后期，新一代的免疫抑制剂不断开发，他克莫司（tacrolimus，FK506）、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil, MMF），西罗莫司（Sirolimus, 雷帕霉素）等已应用于临床，抗IL-2受体单克隆抗体Zenapax（Daclizumab）与Simulect（Basiliximab）也已在国内大的移植中心尝试应用。以CsA为主的三联和FK506为主的二联用药是目前我国经典的免疫抑制用药方案。但是，全身免疫抑制剂的应用又带来了一系列相关的副作用，如何进一步开发新一代的免疫抑制剂，在有效抑制免疫排斥的同时，将机体全身免疫功能的抑制控制在较安全范围，减少药物相关不良反应是肝移植今后努力的方向之一。在临床实践中，更应重视免疫抑制剂的个体化应用。对那些术前情况差、存在感染或出现免疫抑制剂相关严重并发症的病人，应在免疫抑制与诸多限制要素间权衡利弊，了解病人当前的首要问题并予以重点处理，原则上只要移植肝功能正常，就不应固守常规药物方案和浓度要求。如病人处于一个严重的感染状态，就不应该把重点放在急性排斥的预防上，应减少免疫抑制剂的用量。应用钙调素抑制剂者尤其是重型肝炎受体术后出现精神、神经系统并发症有增加趋势，我们的经验是，首先排除非药物性器质性病变，立即减少剂量，随后考虑免疫抑制剂转换，不能耐受钙调素抑制剂者应及时转用抗IL-2受体单克隆抗体。有关激素应用，国际趋势是减少剂量和持续时间，其优势已逐渐明显，对此国内各大中心应开展系统化研究。对于发生急性排斥反应的治疗，通常采用的激素冲击带来了很多副作用，为此，我们主张首先提高FK506的浓度，对于轻至中度排斥反应，一般即可控制。应注意的是，长期大剂量的激素应用会诱发乙肝病毒的再感染，这在中国尤应引起重视。

肾功能不全的防止
围手术期肾功能不全（血清肌酐SCr>1.5mg/dL或肌酐清除率CCr<80ml/min）关系到手术成功和病人存活，并直接影响免疫抑制方案的选择，在一些大的移植中心愈来愈引起关注。研究表明术后急性肾功能不全的发生率为39％56％，有接近1/4的受体系中度到重度的肾功能衰竭，需肾替代治疗者的死亡率升高近10倍。众多因素影响移植受体的肾脏功能，包括终末期肝病、有肾毒性的抗排斥药物和抗感染药物的应用、脓毒症等感染性并发症、移植术中的血流动力学改变、术后移植肝功能不良等。
术前肾功能不全是判断术后受体早期和2年死亡率的***性预后因素，其发生率为6.8％25％。Cabezuelo等报道肝移植术后1周内急性肾功能不全的总发生率为12%, 其中术前有肾功能不全者90.9 %发生术后肾功能不全，术前无肾功能不全者6.6%发生术后肾功能不全，由此可见移植前肾功能不全的对移植后肾功能的影响。本单位一组62例非静脉-静脉转流下原位肝移植病例临床资料分析显示类似结果，术前肾功能不全病人在移植后12小时内均出现肾功能不全。术前肝功能状况同样影响急性肾功能不全的发生，Child C级病人的发生率明显超过Child A或B级病人。因此对该类受体，我们主张术前积极纠正肝肾功能，病人肾功能难以纠正者必要时可行肾替代治疗，对于肝肾综合症病人若SCr>2.5mg/dL或肌酐清除率CCr<20ml/min，应考虑行肝肾联合移植。
在Pittsburgh 经验中，由钙调素抑制剂毒性引起的急性肾功能衰竭约占40％。因此，在移植后早期严密根据肾功能调整免疫抑制方案显得极为重要。文献报道Basiliximab（单剂量20mg）、超小剂量FK506（血清浓度45ng/mL）和激素三联药物较满意地应用于手术后1周内发生的急性肾功能衰竭。我们的经验是，针对受体移植前后肾功能不全者，或预期在术后有肾功能不全高危因素存在者，在常规二联或三联免疫抑制方案的基础上加用Daclizumab（单剂量1mg/Kg）,术后一月内CsA血药浓度控制在150ng/dL, FK506血药浓度控制在510ng/dL, 经观察在有效纠正肾功能不全的同时未增加感染和排斥反应的发生率。我们认为，围手术期处理的加强应建立在对术前肾功能状况、术中血流动力学改变、术中出血量与尿量，术后早期肝肾功能等影响因素进行综合评估的基础上。如何探索免疫抑制剂的合理用法、改善肾功能的同时不增加排斥反应的发生率将成为我国肝移植研究的热点之一。

人工肝脏支持系统及并发症防止
由于供体器官缺乏，等待肝移植的病人中绝大多数在等待过程中因为肝功能衰竭而死亡或丧失最佳移植时机。如何在移植术前稳定肝功能，延缓肝功能衰竭，为移植病人争取宝贵的等待时间和提供尽可能理想的术前准备，是进一步提高手术成功率和受体存活率的重要手段。人工肝脏支持系统（artificial liver support system, ALSS）是发挥这种桥梁作用最有效的过渡性方法。ALSS可以有效清除有毒代谢产物和内毒素，减低胆红素血症，改善肝功能，同时清除细胞因子，调节氨基酸代谢，稳定内环境，为缓解病情进展起积极作用。本中心及国内其它移植中心有关ALSS应用于肝移植围手术期治疗的经验表明，ALSS用于移植术前能够延长受体的等待供肝时间并增加对手术的耐受性，术后ALSS有助于受体度过肝功能发挥不良和排斥反应期。本中心已经开展生物型人工肝的研制和临床应用方面研究。ALSS在国内的研究值得进一步深入推广。

肝移植术后早期并发症的防止是围手术期处理的重要内容。术后大出血、血管并发症与胆道并发症等早期并发症的存在和一定的死亡率使我们认识到肝移植技术仍有许多值得改进和求精的地方。尤其是肝移植术后血管和与胆道并发症的及时发现与处理得当至关重要，对此国内缺乏相应的临床和基础研究。

中国肝移植的努力方向
肝移植技术已获得全球推广，到2002年10月底，全球有记载的肝移植数目已达到10,0000例，并以每年10000例的速度递增。据统计，截止2002年7月底，国内肝移植的数量已超过1000例。整体而言，我国某些大的移植中心肝移植成功率已经接近世界肝移植的先进水平。同时应该认识到，肝移植并非一个简单普通手术，且外科技术也只占整个移植工作的一部分，围手术期管理同样是成败的关键。国内肝移植新的**正在兴起，目前不应该再单纯地追求移植数量，更为重要的是应该重视移植质量，追求一个国际水平的长期存活率，这对几大移植中心来说尤为如此。展望未来，为提高我国肝移植的技术水平，各移植单位应根据自身条件和经验，摸索出一套较为成熟的肝移植围手术期技术操作程序。我们认为可通过以下几个方面来加强和规范肝移植围手术期处理：建立专门的移植团队和规范化管理的移植病房；严格掌握适应证、充分完善术前评估；执行个体化的围手术期处理和免疫抑制方案；认真总结经验，及时得当地防止移植术后早期并发症。我们预计，随着现代外科迈入21世纪，在较长一段时期内，肝移植仍将维持长足的发展，面临广阔的临床应用前景。

资料来源: 浙江大学医学院附属第一医院

s****6

有同事讨论说有克隆技术应用在移植学方向!

w****s

在***肝移植时，暴露肝中静脉再断肝就显得意义特别重大，这样才能最大限度的保留两侧的肝组织功能，保留IV段或VIII段的静脉回流。不掌握肝中静脉暴露技术是无法开展***肝移植的。