尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗死临床分析

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摘要】 目的 探讨急性脑梗死尿激酶静脉溶栓治疗疗效及其安全性。方法 采用开放性临床研究，对发病12h内435例急性脑梗死随机分为两组，溶栓治疗组210例，尿激酶100～150万U静脉溶栓治疗后，再给予常规治疗;常规治疗组225例。结果 溶栓组治疗基本痊愈率54.3%（114/210），总显效率81.4%（171/210），病死率3.8%（8/210），脑出血并发症5.7%（12/210），脑出血死亡率2.9%（6/210）；常规治疗组基本痊愈率8.4%（19/225），总显效率48.0%（108/225），病死率9.3%（21/225），脑出血并发症0.9%（2/225），无一例死于脑出血。结论 急性脑梗死发病12h内尿激酶静脉溶栓治疗疗效较好，但脑出血并发症明显增多。


    【关键词】 脑梗塞； 尿激酶； 血栓溶解疗法


     国产尿激酶（UK）溶栓治疗急性心肌梗死获得了满意的疗效［1］，急性脑梗死的溶栓治疗国内外尚在临床研究阶段，我们于1994年12月开始了国产UK静脉溶栓治疗急性脑梗死的开放性临床研究，现将结果报告如下。


    1 资料与方法


    1.1 病例选择 均为脑梗死急性早期患者，即(1)具备局限性脑梗死症状、体征，肌力2级以下或神经功能缺损评分≥6分［2］；(2)头颅CT正常或无新近梗死改变；(3)发病12h之内。以下情况溶栓治疗宜慎重：(1)年龄超过70岁；(2)体质衰弱者；(3)糖尿病患者伴有视网膜病变者；(4)发病超过3h疑为大面积脑梗死者；(5)心源性脑栓塞超过6h者；(6)妇女月经期。


    1.2 溶栓治疗禁忌证 (1)2周内有活动性出血（胃肠溃疡病、咯血等）、做过内脏手术、***组织检查、心肺复苏术及外伤史；(2)有脑出血史；(3)控制不满意的高血压（＞180/100mmHg）；(4)各种血液病、出血性疾病或有出血倾向者；(5)严重肝、肾功能障碍或恶性肿瘤、血管瘤等患者；(6)头颅CT显示大脑中动脉高密度、豆状核密度下降、岛带消失、半侧脑沟消失、大面积密度下降等脑梗死超早期CT影像改变者。


    1.3 剔除标准 治疗期间发生与溶栓治疗研究无关的新的病情变化，影响疗效判定者。


    1.4 分组 符合以上标准共435例，溶栓组210例，男132例，女78例，年龄（57.5±10.8）岁，治疗距发病时间（6.3±3.1）h；常规治疗组225例，男135例，女90例，年龄（59.8±11.5）岁，治疗距发病时间（6.5±3.3）h。


    1.5 检查项目 治疗前及治疗后24～60h、第四周各作头颅CT扫描1次，治疗前检查血、尿常规，血小板计数，出、凝血时间、心电图。


    1.6 治疗方法 溶栓治疗组：（1）UK 50万U溶于生理盐水50ml 5min静脉推注，然后视患者体质、病情给予UK 50～100万U溶于生理盐水100ml在30min内静脉滴注完毕；椎基底动脉系统梗死或疑为大面积脑梗死者追加UK 25～50万U，最大剂量不超过200万U。（2）UK静脉滴注前或滴注后3h给予肝素钠7500U皮下注射1次。（3）口服阿司匹林300mg/d，连用15天后改为75mg/d口服。（4）给予常规治疗尼莫地平、胞二磷胆碱、复方丹参、脉络宁等静脉滴注［3］。常规治疗组：除给予常规治疗药物外，给予降纤酶10U静脉滴注1次，精制蝮蛇抗栓酶1.0～2.0U静脉滴注，每日1次。


    1.7 疗效判定标准 采用全国第四届脑血管病学术会议通过的脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准（1995）、临床疗效评定标准［2］。


    2 结果


    2.1 治疗前后神经功能缺损评分比较 治疗前各治疗组神经功能缺损较为接近，以常规治疗组略低，治疗后24h、1周、出院时、4周随访的神经功能缺损评分，溶栓组均非常显著低于常规治疗组（P＜0.001）。见表1。表1 溶栓组及常规治疗组神经功能缺损评分比较注：治疗后较治疗前神经功能缺损评分显著增加（ΔP＜0.05）,治疗后较治疗前神经功能缺损评分显著减少（*P＜0.01）


    2.2 各治疗组疗效比较 治疗24h、1周、出院时及4周随访，溶栓组基本痊愈率、总显效率均非常显著高于常规治疗组（P＜0.005），病死率溶栓组略低于常规治疗组，但无明显差异（χ2=0.25， P＞0.25）。见表2。表2 溶栓组及常规治疗组临床疗效比较


    2.3 溶栓组不同治疗时间窗疗效比较 溶栓组超早期（溶栓治疗距发病时间＜6h）溶栓治疗127例，延迟（溶栓治疗距发病时间6～12h）溶栓治疗83例，两组基本痊愈率、总显效率均较接近（χ2=0.09， P＞0.75）。见表3。表3 溶栓组不同治疗时间窗疗效比较


    2.4 各组脑出血发生率比较 常规组脑出血并发症为0.9%（2/225），无一例死于脑出血。溶栓组脑出血并发症为5.7%（12/210），其中脑内血肿9例均为症状性脑出血，6例在溶栓治疗3h内出现大量脑出血而死亡；点状出血均为非症状性脑出血，在发病第36～72h复查头颅CT时发现，第四周头颅CT检查证实出血吸收良好。


    2.5 溶栓治疗前后应用肝素疗效比较 治疗后可发生再梗死，为防止再梗死发生，溶栓组给予阿司匹林及肝素，其中溶栓治疗前给予肝素7500U皮下注射，同时口服阿司匹林300mg者78例，其中痊愈率57.7%（45/78），总显效率88.5%（69/78），出血性并发症19.2%（15/78），脑内出血发生率10.3%（8/78），脑出血死亡率5.1%（4/78）；溶栓治疗后3h观察没有脑出血症状体征者再给予肝素7500U皮下注射，同时口服阿司匹林300mg者132例，其基本痊愈率52.3%（69/132），脑出血并发症3.0%（4/132），脑出血死亡率1.5%（2/132），溶栓治疗24h内全部病例没有再瘫痪发生。


    3 讨论


    急性脑梗死溶栓治疗主要是使闭塞的血管早期、完全再通，中止了脑梗死的继续发展，使缺血性半暗带转为正常灌流区的结果，因此UK溶栓治疗首先取决于溶栓药物剂量，剂量小只能降纤，而不能迅速使闭塞的血管再通，疗效必然较差，剂量过大则易引起严重的脑出血并发症，UK静脉溶栓剂量国外为15～340万U［4］，国内也正在探索之中，我们参考“八五”国家攻关课题组对272例心肌梗塞UK溶栓治疗研究［1］，视病人体质、病情应用UK 100～150万U溶栓治疗，椎基底动脉系统闭塞和疑为大面积脑梗死患者追加25～50万U，最大剂量不超过200万U，溶栓组基本痊愈率为54.3%，总显效率81.4%，而常规组基本痊愈率为8.4%，总显效率为48.0%，溶栓组疗效非常显著高于常规组（P＜0.05）。


    治疗时间窗是溶栓治疗的另一个重要问题。1997年美国食品与药物管理局（FDA）正式批准基因重组纤溶酶原激活剂（rt-PA）可用于发病3h内的急性脑梗死溶栓治疗。Baron等认为急性脑梗死治疗不应固定在6h内的时间窗内，动物实验表明，可逆性缺血性半暗带转变为不可逆的梗死是一动态过程，而不是固定时间内的“全或无”现象，正电子发射体层摄影（PET）研究表明，在卒中发生18～24h，发生梗塞的区域内仍能检测到缺血然而存活的脑组织，因此超过6h而有这些表现的患者仍可受益于6h后的溶栓治疗。本研究超早期（＜6h）而有这些表现的患者仍可受益于6h后的溶栓治疗。本研究超早期（＜6h）溶栓治疗基本痊愈率55.1%，总显效率82.7%，与延迟（6～12h）溶栓治疗基本痊愈率53.0%，总显效率79.5%疗效比较接近（χ2=0.04，P＞0.75）。我们认为治疗时间窗以放宽到12h较为适宜，在此范围内每个病例应该结合病情、头颅CT检查结果具体分析，凡头颅CT已经显示大脑中动脉高密度、豆状核密度下降、岛带消失、半侧脑沟消失、大面积密度下降等超早期急性脑梗死改变，虽然治疗时间窗在3h内，也不应给予溶栓治疗，而治疗时间窗在6～12h的进展型脑血栓形成患者，如头颅CT检查正常，没有高血压、糖尿病、严重心、肝、肾疾病的患者也可以进行溶栓治疗。


    任何溶栓治疗都可能引起出血，包括脑外和脑内出血，影响疗效和安全性主要是脑内出血。本研究溶栓治疗脑出血并发症为5.7%，脑出血死亡率2.9%，常规组脑出血并发症为0.9%，无一例因脑出血死亡，溶栓组脑出血并发症、脑出血死亡率非常明显高于常规治疗组（χ2=8.11， P＜0.005）。其中溶栓治疗前给予肝素7500U皮下注射组脑出血发生率高达10.3%（8/78），脑出血死亡率5.1%（4/78），而溶栓治疗后3h观察没有脑出血症状、体征者再给予肝素，脑出血并发症为3.0%，脑出血死亡率1.5%（2/132），以溶栓治疗后3h给予肝素较为安全，也能预防溶栓治疗24h内再瘫痪。


    国内外研究证实，急性脑梗死溶栓治疗疗效较好，但是疗效与风险共存，对急性脑梗死的溶栓治疗宜取积极、慎重态度，应对每个病例认真进行风险疗效比的评估，患者的溶栓治疗应在密切监护的卒中单元进行，今后应对溶栓治疗的适应证、治疗时间窗、溶栓剂量个体化，合理应用脑保护剂，出血并发症防止，再梗塞预防与再灌注损伤防止等继续深入进行研究。


    【参考文献】


    1 “八五”国家攻关课题（85-915-02-01）研究组.急性心肌梗塞溶栓治疗对比研究.中华心血管病杂志，1994，22：17-19.


    2 王新德.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准（1995）.中华神经科杂志，1996，29：381-382.


    3 刘庆斌，包华，郭秀娟，等.急性脑梗死尿激酶溶栓治疗建议方案.临床荟萃，2002，17：300-301.


    4 Wardllaw JM,Wardow CP.Thrombolysis in acute ischemic stoke:Does it work?Stroke,1992,23:1826-1830.


    5 Baron JC,Kummer R. Treatment of acute ischemic stroke challenging the concept of rigidand universal time window.Stroke,1995,26:2219.


     作者单位： 162650 内蒙古扎兰屯，呼伦贝尔市心脑血管病防止研究所 呼伦贝尔市地方病防止研究所


　　 (编辑：秋 实)

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研究证实，急性脑梗死溶栓治疗疗效较好，但是疗效与风险共存，对急性脑梗死的溶栓治疗宜取积极、慎重态度，应对每个病例认真进行风险疗效比的评估，患者的溶栓治疗应在密切监护的卒中单元进行，今后应对溶栓治疗的适应证、治疗时间窗、溶栓剂量个体化，合理应用脑保护剂，出血并发症防止，再梗塞预防与再灌注损伤防止等继续深入进行研究。