妊娠期糖尿病的治疗

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妊娠期糖尿病的治疗

Moore医生

众所周知妊娠期糖尿病是一种严重疾病，如果不能恰当诊治可危及母婴双方的健康。曾在宫内暴露于高血糖的新生儿，不仅出生体重过大的风险增加，还可继续发展为儿童期、成年后肥胖，同时也面临更高的糖尿病风险。

各个种族的妊娠期糖尿病发病率均呈上升趋势。科罗拉多州原本历来是美国肥胖率最低的州，该州的妊娠期糖尿病发病率却在1994~2002年期间翻倍，且各种族人群的发病率均显著增加(Diabetes Care 2005;28:579-84)。这种现象正在全球各地出现。

数年之前，我们还在宽慰妊娠期糖尿病患者不必太担心，分娩之后可能就没事了。但之后我们得知，妊娠期糖尿病是发生2型糖尿病的一个征兆，实际上多数妊娠期糖尿病患者会在5年内罹患糖尿病。

近十年来，临床研究人员集中探讨了胎儿面临的风险。D. Dabelea医生及其同事在Pima印第安人群中研究比较了在母亲罹患糖尿病对胎儿的影响。结果显示，在母亲患糖尿病之后出生的孩子，青春期发生肥胖的几率比在母亲患病前出生的同胞增加近1倍。这表明，即使饮食和基因库(父母亲相同)一致，宫内环境的不同仍可导致青春期健康预后产生巨大差异(Diabetes 2000;49:2208-11)。

包括这项研究在内的大量证据显示，宫内暴露于高血糖可导致胎儿脂肪累积，虽然这些脂肪可能在幼儿期消失，但宫内暴露仍能增加成年后肥胖风险。

2项随机对照临床试验显示，妊娠期糖尿病患者控制血糖可降低新生儿肥胖风险，理论上应可改善青春期和成年期的健康水平。这2项试验分别是“澳大利亚孕妇碳水化合物不耐受研究” (N. Engl. J. Med. 2005;352:2477-86)和之后数年发表的由Mark B. Landon医生及其同事开展的研究(N. Engl. J. Med. 2009; 361:1339-48)。

治疗妊娠期糖尿病和有效控制血糖，因此已成为产科实践的核心内容之一。

调整饮食

在Landon医生的里程碑式研究中，随机分配至治疗组的孕妇中90%以上仅需接受饮食和血糖控制方面的指导，仅有不足10%还需要使用胰岛素。虽然这一结果令人振奋，但我们仍需注意监测饮食指导的效果，及早确定饮食治疗不足以控制病情的患者。

我们在发现妊娠期糖尿病方面也需要更机警，原因在于胎儿脂肪增加的高峰期在孕32~34左右，而妊娠期糖尿病的诊断时间通常是在孕28周，通常患者要到孕30~31周时才开始接受血糖检查和饮食调整。如果等到孕34~35周才对治疗方法进行调整——加用口服降糖药物或胰岛素，胎儿实际上已经开始累积体脂。假如能提前到孕26周时诊断妊娠期糖尿病，并尽早给予饮食指导，就可能避免这种尴尬。

我们建议，如果在调整饮食2周后仍有1/3的血糖检测值异常，就应改用药物治疗。根据我们的经验，多数患者能够理解这一做法。

鉴于Landon医生的研究主要纳入仅患有轻度葡萄糖不耐受的女性，所以我们在实践中运用饮食疗法的效果很可能不如该研究的结果。例如，在我供职的医院，单纯饮食治疗只能使60%~70%的患者达到良好的血糖控制水平。

优降糖的相关研究

饮食治疗失败后的药物治疗已不再仅限于胰岛素。胰岛素仍是一线治疗的选项之一，并且对于其他药物不能使血糖达标的患者而言是必要的辅助治疗。胰岛素不会透过胎盘，而且研究提示其可能通过使胰岛细胞“休息”而产生受益。而且有短效、中效、长效的多种胰岛素可供选择，可以使治疗非常个体化。

但胰岛素并不是妊娠期糖尿病的理想治疗。很多患者觉得它使用不便，而且很多医疗机构并不能很好地指导患者自行注射胰岛素。一些患者及其家属甚至对胰岛素治疗感到恐怖。

优降糖这种口服降糖药物在妊娠期糖尿病人群中的应用已逐渐普遍，相关研究也已较为深入。十多年前，由于担心导致新生儿发生持续且严重的低血糖，妊娠期糖尿病患者很少使用磺脲类药物。当时人们也怀疑，优降糖能否有效控制这类患者的餐后血糖峰值且避免低血糖。

在非妊娠人群中，优降糖的用法一直是每日2次，使用1个月后患者的代谢被激活，该药半衰期延长，药效可持续12 h。而在妊娠人群中则不是这样：患者只使用较短时间因而可能无法使代谢激活，孕妇的代谢特点也使得其在近中午、傍晚和凌晨3~4点时容易发生低血糖。

Oded Langer医生及其同事的随机临床试验改变了这一状况。该试验纳入404例妊娠期糖尿病患者，使用优降糖或胰岛素，结果显示两组患者预后相似：平均出生体重无差异，大于胎龄儿、巨大儿、胎儿畸形和新生儿低血糖发生率均相似。而胰岛素组孕妇症状性低血糖发生率显著高于优降糖组：20% vs. 2%(N. Engl. J. Med. 2000;343:1134-8)。

该研究中使用的优降糖剂量逐周递增，最大达20 mg/d，每日服药2次。胰岛素给药采用普通NPH(中效胰岛素，作用持续6~12 h)和普通TID(作用持续2~4 h)的标准强化流程。

此后，大量的回顾性或病例对照研究进一步证实，优降糖是胰岛素的有效替代治疗药物，且对胎儿无害、使用方便。2007年，第5届妊娠期糖尿病国际工作组会议总结称，对于妊娠期糖尿病患者，优降糖是胰岛素的合理替代品(Diabetes Care 2007;30:S251-60)。

我们还知道，与第一代磺脲类药物能自由通过胎盘不同，优降糖99.8%与蛋白结合因而仅能微量穿过胎盘。

理论上，优降糖只有一个潜在问题：由于该药通过**母体胰腺生成胰岛素，因而可能加重胰腺负担，加快病情进展为显性糖尿病。肥胖的和开始妊娠时已有明显胰岛素抵抗的女性胰腺负担更重，因此优降糖的适用性可能不佳。虽然尚无试验证据证实这一点，但我们仍需警惕。

优降糖的实际应用

与非妊娠者不同，优降糖在孕妇服药后约2.5 h达到活性峰值，加之服药时间较短、妊娠期肾清除和代谢增强，因而药效仅能维持6~8 h。

由于餐后60~90 min血糖达到峰值，我们指导患者在进餐前1 h服用优降糖。通常，在早餐前1 h服1次优降糖即可控制早餐和中餐后的血糖，而晚餐前1 h需再服1次。

为了有效控制空腹血糖，如果有必要，我们会指导患者在晚上10点至午夜期间服用1次优降糖，疗效可维持至清晨。

如果与胰岛素联用，则必须严密检测血糖以确定优降糖的合理剂量，以及达到优降糖活性与正餐、零食之间的平衡。应每周分析患者的血糖特征，以确保空腹血糖低于90 ml/dl、餐后血糖低于130 mg/dl并预防母体低血糖。

我们不仅要注意血糖水平升高的时段，还需警惕剂量重叠。例如，如果为了纠正午餐后高血糖而在午餐前给药，下午4~5点就可能出现低血糖，其活性时间与早晨给药的活性末段发生了重叠。

患者在易发生低血糖的时段应随时做好准备，包括备好糖果、果汁或食品，以及时纠正低血糖。

如果在服用优降糖15~20 mg/d的情况下仍有超过30%的血糖读数超标，就应加用胰岛素。

二甲双胍是选择之一

作为妇产科医生，根据治疗多囊卵巢综合征(PCOS)患者不孕的经验，我们认为二甲双胍是可治疗妊娠期糖尿病的另一种口服降糖药物。

二甲双胍常被用于改善PCOS患者的排卵。这类患者均有明显的胰岛素抵抗，并且易发生妊娠期糖尿病。虽然二甲双胍可透过胎盘，但大量研究显示在服用该药期间怀孕的女性，其子女的出生异常风险并不增加。

近十年前的一项研究显示，怀孕后停用二甲双胍的女性31%发生妊娠期糖尿病，而继续服药者仅3%发病(Fertil. Steril. 2002;77:520-5)。与优降糖相比，二甲双胍还有作用机制方面的优势，因为其直接作用于妊娠期糖尿病的根源：二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，而妊娠期糖尿病的根源在于胰岛素抵抗或不敏感。2008年J.A. Rowan医生发表的一项随机试验纳入700余例患者，给予胰岛素或二甲双胍治疗，结果母亲和新生儿的预后均无明显差异(N. Engl J. Med. 2008;358:2003-15)。不过，在Langer医生的研究中，优降糖组4%的患者最终需加用胰岛素(其他研究中为10%~20%)，而二甲双胍组47%的患者需加用胰岛素方可控制住血糖。

实际上，不少研究显示，二甲双胍治疗妊娠期糖尿病的失败率较高，30%~50%的患者需加用胰岛素。然而另一方面，患者通常更倾向于首先选用二甲双胍而非胰岛素。当患者在优降糖和二甲双胍之间进行选择时，应告知患者服用这两种药物后最终仍需加用胰岛素的几率分别为10%和50%。

至于血糖控制和其他预后方面，近期一些小规模研究显示，这两种药物之间没有统计学差异。有趣的是，多数研究显示服用二甲双胍的孕妇体重比服用优降糖者少增加6磅左右(约合2.7 kg)，但鉴于婴儿的出生体重并无显著差异，所以母亲体重增加程度方面的差异具有怎样的临床意义尚不明确。

Moore医生称自己无相关经济利益冲突。