晚期冠心病治疗

踏**痕

摘要：晚期冠心病的治疗主要包括激光心肌血运重建术和基因治疗，激光心肌血运重建术的方法按手术途径分为心外膜法（TMR、TMLR）和心内膜法（PTMR），大多数临床试验肯定了它的疗效，但其改善心肌灌注方面的机制尚待阐明。基因治疗旨在促进缺血区域新生血管的形成或促进缺血区侧枝循环血管的生长，目前研究较多的是VEGF及纤维母细胞生长因子（FGF），临床研究表明初期疗效较好，其远期结果仍在随访中。基因治疗的临床应用已有深厚的理论基础，但至今尚无简单易行、安全可靠的临床应用方法，需进一步研究。
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关键词：晚期冠心病 激光心肌血运重建术 基因治疗
冠心病不仅是世界范围内主要的死亡原因，而且它所引起的缺血症状及心功能障碍也严重影响着患者的生活质量，危及人类健康。目前，随着经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）、冠状动脉搭桥术（CABG）以及治疗药物的不断革新，多数冠心病患者可得到治愈，但仍有近10%的冠心病患者因冠状动脉病变弥漫，或病变血管细小等无条件进行CABG及PTCA治疗，药物治疗又不能满意地控制其心绞痛症状，我们将这部分患者称为晚期冠心病患者。可见，晚期冠心病仅指病变特点，只针对治疗而言的。寻找治疗晚期冠心病的新途径，则是心血管病研究和治疗的重大课题。本文就晚期冠心病的治疗进展综述如下：
　　一、激光心肌血运重建术
　　早在1928年Wearn等缘于受到某些爬行动物心肌血液灌注直接来自心室的启示，就提出了利用左室血液直接灌注心肌的概念。1935年，Beck等试用大网膜、纵隔脂肪等种植于心脏表面为心肌供血，效果不佳；1965年，Sen应用**法在实验犬的左心室壁和心腔之间穿刺建立左室—心肌窦样血管的交通以改善缺血心肌血运，却发现这类穿刺孔道在短期内都因栓塞或瘢痕形成而闭合；直至70年代中期，随着激光技术在医学领域应用的较大进展，Mirhoseini等首先应用CO2激光对实验犬左室缺血心肌打孔直达心腔，造成许多直径1毫米以内的孔道，由于左室腔和心肌内毛细血管间的收缩压差可达7.33Kpa，左室氧合血可经激光击穿的孔道进入心肌血窦内，以改善氧供和心肌代谢，称之为激光心肌血运重建术（TMR、TMLR）[1]。1988年Mirhoseini报道了12例无法行旁路移植的缺血区心肌进行激光打孔的经验，肯定了CO2激光对缺血心肌血运重建的效果[2]。随后的几年里，全世界数10个国家相继开展了TMR的临床研究和应用。
　　激光心肌血运重建术的方法按手术途径分为心外膜法（TMR、TMLR）和心内膜法（PTMR），后者无需开胸，使用类似PTCA所用的导管将导管送入左心室到达病变部位，用激光自心内膜向心室壁打孔，该方法的优点是创伤小、可达到所有血管供血心肌，但对梗死区存活心肌的判断就显得尤为重要。最近推出的NOGA系统可提供心脏整个心搏周期心室腔三维图象，据此心电机械图象可准确地判断梗死区存活心肌的有无和多寡，以此为导向选择性地对靶部位行直接心肌血运重建术（DMR），为心肌血运重建术的完善向前迈进了一步。
　　目前关于TMR和PTMR治疗有效性、安全性和可行性的大规模临床试验愈来愈多，一项耒自多中心的TMLR治疗晚期冠心病的临床试验[3]，共治疗200例患者，参加定期随访者175例，平均年龄为60±11岁，曾至少一次行CABG治疗者占80%（140/175），曾行PTCA治疗者占36%（63/175），应用SPECT核素灌注扫描评价心肌缺血范围及可逆性缺损区域，利用800WCO2激光行直接心肌打孔灌注缺血心肌。随访资料显示：围手术期死亡率为8%，术前、术后3月、6月及12月心绞痛分级分别为3.8±0.4、1.5±1.2（P=0.0001）、1.3±1.2（P=0.0001）、1.3±1.2级（P=0.0001）；心肌缺损为5.1±3.4、4.4±3.5、2.9±3.0(P=0.005)、2.8±3.4(P=0.005)。TMLR术前一年患者因心绞痛发作平均住院次数为2.5±1.7；术后一年降至0.3±7.0（P=0.00002）。结果提示TMLR治疗不仅可减轻心绞痛发作次数和程度而且可明显改善严重冠状动脉疾病的心肌灌注。Keith A等[4]随访了70例不能行CABG治疗患难治性心绞痛而行TMLR治疗的患者，平均年龄为63±10岁，术前89%的患者为不稳定心绞痛、78%的患者曾患心肌梗死、38%的患者至少行一次PTCA、82%的患者至少行一次CABG治疗、心绞痛分级为3.8±0.4级。随访34±9月：心绞痛平均改善1.4±1.2级，23%的患者心绞痛消失，58%的患者术后3年内心绞痛为1~2级；24月踏车试验显示运动耐力增加了28%（P=0.003）；1年的生存率为84%，3年的生存率为78%，长期的死亡率无明显增加。进一步肯定了其远期疗效。
　　在1999年3 月召开的美国心脏病学会（ACC）年会上，马萨诸塞州总医院（MGH）Oesterle医师等报告了PTMR远期疗效的随访结果：共纳入美国和英国13个医学中心的211例不适于接受CABG和PTCA的患Ⅲ或Ⅳ级心绞痛患者被随机分为两组，一组接受PTMR加标准药物治疗；另一组单纯接受标准药物治疗（标准药物治疗为在β阻滞剂、钙通道阻滞剂及硝酸盐类中任选二种，剂量为最大可耐受联合用药量）。接受PTMR治疗的三分**病人心绞痛等级改善到Ⅰ—Ⅱ级，而对照组中仅 6%的病人获同样改善；在术后6月时，PTMR组病人的踏车运动耐力增加45%，而对照组仅增加5%。证实了此方法可有效地缓解晚期冠心病患者的心绞痛症状，提高患者的劳动耐力，从而改善其生活质量，但同单纯药物治疗相比尚没有支持其可增加患者心功能和降低患者死亡率的临床依据。
一项旨在了解TMR治疗有效性和安全性的多中心前瞻性临床试验[6]将112例心绞痛为4级的难治患者随机分为两组（保证两组患者的齐同可比性）：一组接受TMLR治疗；另一组予以最大量药物治疗。TMLR治疗组30天的死亡率和心肌梗死发生率均为零；随访6月时，TMLR治疗组死亡率为3.6%、非Q波心肌梗死的发生率为6%，另一组分别为3.5%、10%，两组患者均未出现Q波心肌梗死、心绞痛分级分别为1.4±1.4和3.4±1.0级（P＜0.001），TMLR治疗组78%的患者心绞痛改善大于2级而药物治疗组仅26%的患者获同样改善（P＜0.001）。可见，对于难治性4级心绞痛患者同药物治疗相比TMLR治疗可明显地改善其症状但不降低其发病率和死亡率。
　　一项评价单独行CABG不能完全血运重建联合使用TMLR治疗的有效性的多中心前瞻性随机临床试验[7]初步结果显示：术后3月时，CABG+TMLR组死亡率（3%）明显低于单纯CABG组（10%）（P=0.03）；长期资料仍在随访中。
　　 关于TMR改善心肌灌注方面的机制尚待阐明，相关证据部分来源于尸解资料：Cooley等[8]发现术后3个月TMR的激光孔道呈开放状态，部分孔道内皮化，可能长期保持开放，可初步论证心腔内氧合血经激光孔道直接灌注心肌，激光孔道可与心肌其它微循环结构广泛交通，使经激光孔道对心肌的灌注得到改善；Berlin的研究显示[9]：死于TMR的8名患者，他们的激光孔道在术后20天内即闭合。亦有资料证实在闭塞的激光孔道周围有密集的毛细血管网生成(Angiogenesis)，以此推测TMR的临床效应可能是因损伤后心肌炎症反应而伴发的新血管生成，或CO2激光通过释放生物效应促进心肌毛细血管等心肌微循环结构的发生发展；此外，部分学者提出由于激光对缺血区心肌神经纤维损伤致痛觉消失或（和）造成存活心肌的丢失减少氧耗量进而缓解患者的心绞痛症状[10,11,12]。可见，TMR远期疗效机制较复杂，尚需进一步研究探讨。
　　近年来，TMR及PTMR技术的应用日渐增加，虽为那些晚期冠心病患者带来了希望，但基于认识上的不足，应用者一定要严格把握其适应症，使之更好地为那些需要它的患者服务。
　　二、基因治疗
　　促进缺血区域新生血管的形成或促进缺血区侧枝循环血管的生长是当前国际上研究治疗缺血性心脏病的热门课题，以此而言，学者们提出了基因工程：将编码血管内皮生长因子（VEGF）的基因转入宿主细胞内表达VEGF[13]；将编码心肌蛋白的基因引入心肌细胞，调整心肌细胞内结构[14]等。
　　目前研究较多的是VEGF及纤维母细胞生长因子（FGF），临床应用可采用经静脉、冠脉及心肌直接注射给药，血管内皮生长因子(VEGF)是特异作用于血管内皮细胞的高效促分裂剂，它可以通过VEGF的受体促进内皮细胞增殖和血管新生 (Angiogenesis)，有利于侧枝循环的建立[15,16]。现已成功地克隆出VEGF及受体基因，动物实验提示应用重组VEGF基因治疗冠状动脉和外周血管闭塞性病变，均可有效地促进新生血管生成和侧枝循环建立。Douglas 等对5名严重的慢性心肌缺血病人进行了一期临床试验[17]，开胸条件下在患者心肌内直接注射Ph VEGF165，初步临床结果表明可明显减轻病人心绞痛症状，增加运动耐量。最近，波士顿St.Elizabeth医学中心的研究者采用微创开胸术，将Ph VEGF165注入20例严重心绞痛病人心肌的4个部位中，纳入此项研究的患者年龄48～74岁，接受该治疗前，病人平均每周发作心绞痛60次，治疗1个月后，患者心绞痛发作减少到平均每周13次，完成6个月随访的10例病人中，心绞痛发作次数平均降至3.5次，10例病人中有7例现在已无心绞痛发作，无1例出现不良反应（摘自美国《医学***报》1999年3月18日），其远期结果仍在随访中。
　　近年来的实验研究为基因治疗的临床应用虽提供了深厚的理论基础，但仍存在很多尚未解决的问题： VEGF基因治疗的主要限速因素是基因转移的方法，至今尚无简单易行、安全可靠的转基因方法，虽然病毒载体转移效率高，但有较强的毒副作用。国内外目前多采用开胸心肌内直接注射法，这种方法转基因效率低，手术危险大且技术复杂，不利于在临床推广；近年来，也有少数报告经导管/球囊转基因，但由于使用的导管、球囊不能长时间留置于体内持续释放基因，而且基因经导管到达病变部位的过程中及到达病变部位后，VEGF基因均可被血流冲刷掉，一方面也使病变局部的VEGF基因减少，影响治疗效果，另一方面易造成于血性播散，可能产生不利影响。已有实验证实这些因子经静脉注射可促进潜在的肿瘤生长，诱发糖尿病视网膜病变[18]，促进局部水肿及炎症性反应的发生，某些血管生长因子由于**纤维细胞及平滑肌细胞的生长而可能加速冠脉的狭窄[19]；也有报道大剂量注射bFGF可诱发贫血、血小板减少、膜性肾病及骨质增生[20]等。因此，探索转基因方法并验证其安全性及可靠性由为重要。
总之，基因治疗的前景较好，但尚需较长时间不断地探索研究，有望将其推向临床，为晚期冠心病患者提供一个更新的治疗手段。