老年结核病的治疗

小****1

我们为什么关注老年结核？

　　　老年结核病人是儿童结核感染的重要传染源。
　　　老年人经常不重视咳嗽、咳痰等症状，认为是“老年性慢性支气管炎”，因此延误就诊。
　　　随着人口老龄化，加上老年人抵抗力低，使得老年结核病人数增多。
　　　由于老年生理特点，结核病症状不典型，加上合并症多，老年结核病易漏诊和误诊。

　　　老年结核病治疗时，易发生药物不良反应，加上老年人记忆力差，更加需要加强治疗管理和监督。
　　结核病是严重危害人类健康的传染性疾病。根据我国三次流行病学调查结果显示，近年来，老年肺结核患病问题已日趋严重。由于老年患者有其特殊的生理特点，对老年肺结核患者的诊断、治疗及治疗过程中各种并发症的处理，应引起医务工作者的广泛关注。　
   
一、结核病化疗的生物学基础



    化疗是控制结核病最强有力的***，结核病化疗的成功与否取决于细菌、药物及机体三方面因素的影响。

  



　　 1、细菌（结核分枝杆菌）细菌的载量大小、耐药与否与化疗效果密切相关

　　（1）细菌的数量

　　在各种不同性质的结核病变中，结核菌存在数量的差异较大，一般肺内病变结核菌数量多于肺外病变。新发生未经治疗与支气管相通且直径2cm的空洞，含菌数约108，同样大小的干酪病灶内菌量≥105，而结节性病灶内含菌量可低至102。病变内菌量越多，耐药菌产生的机率越高。

　　（2）细菌的代谢状态：英国学者Mitchison结合实验室研究和临床治疗观察结果提出，在肺结核病灶内结核分枝杆菌存在4种不同的代谢状态及其对抗结核药物反应各不相同的假说。

　　　A菌群为代谢旺盛快速生长发育的菌群，即在化疗开始的前几天病灶内的大多数结核菌生长迅速，处于对数生长期 -------------INH的灭菌作用最强，RFP、SM次之；
　　　B菌群为环境条件（如PH≤5.5和乏氧）不利于繁殖因而生长缓慢的结核菌------------ PZA的灭菌作用最好；
　　　C菌群大部分时间处于休眠状态，偶尔生长 -------------------RFP的灭菌作用最强；
　　　D菌群指完全处于休眠状态的结核菌，其代谢活动和生长繁殖趋于静止状态，是病灶内极少数残留菌------------------ 任何抗结核药物均无效。

　　2、药物

　　抗结核药物的作用机理和抗菌活性各不相同，科学合理地选择不同作用机理的药物，最大程度地发挥药物间协同作用，减少药物不良反应，防止耐药性产生。针对不同年龄、不同生理状况的结核病患者，制定出最佳组合的化疗方案。

　　化疗药物可有一种或多种方式干扰结核菌的新陈代谢，如INH、PZA、1321TH均可破坏菌体内酶活性，但此三种药物联用可明显加大患者肝脏毒性，应慎重。
RFP通过与RNA聚合酶的β亚基相结合，干扰三磷酸核苷酸的首次聚合而具有强大的阻碍RNA合成的效应。另外，RFP是多种药物的肝药酶诱导剂，可促使多种药物在机体内的降解而减弱其作用，如某些降糖药和激素类药物等。

　　EMB通过干扰多胺和金属离子影响RNA合成和其稳定性，在常规剂量下仅可达到抑菌作用，EMB与其它一线抗结核药物联合应用可减缓耐药性的产生。

　　氨基糖甙类和环形多肽类抗结核抗菌素可阻碍细菌蛋白质合成，其中SM作用于蛋白质合成的多个环节，它与核糖体30S亚单位结合，造成密码错译等。KM也与30S亚单位起作用，使密码翻译发生错误。卷曲霉素（CPM）影响核糖体30S和50S亚单位，但无导致密码错译作用。

　　SM、KM、CPM之间具有单向交叉耐药性，应注意用药顺序。由于此类药物具有肾毒性，老年人应慎用或减量应用。

　　此外，抗结核药物具有延缓结核菌生长的作用，其时间长短决定这一药物能否用于间歇（隔日）化疗。试管实验结果提示，抗结核药与结核菌接触6-24小时后洗去药物，使结核菌在无药培养基中孵育，若结核菌须经数天或数十天才开始繁殖，则该药有延缓生长作用，细菌存活而无分裂繁殖的期间，即称为延缓期，延缓生长期一般与药物浓度和接触时间成正比。

　　在6个抗结核药物中（INH、RFP、EMB、SM、PZA、TB1），仅氨硫脲（TB1）无延缓作用，不能用于间歇治疗。

　　药物之间的相互作用也是我们在制定化疗方案时必须注意的问题

　　　INH与VitB6有一定的拮抗作用，使用常规剂量INH时不必加VitB6。
　　　PAS减慢INH的乙酰化而增加INH的血浓度。
　　　PAS和RFP同时并用，可使后者吸收减少，血浓度降低，因此两药联用时须间隔6-8小时以上。

　　3、机体

　　人体是一个复杂的机体，个体间差异较大，细菌（结核分枝杆菌）和药物均在此内环境中相互作用，由于患者对同一药物的感应性不同，以及存在特异质和变态反应等，均会导致不同的化疗反应。机体的抵抗力是最关键的因素之一，它涉及多方面因素，如人的精神状况、营养状况和各脏器的贮备力以及白细胞活化、吞噬能力和细胞因子、抗体的产生和持续时间等。此外还有机体内酸碱度、药物的吸收代谢等不同。这些都可影响化疗效果，因此如何调动机体恢复和增强抵抗力，合理选择药物，战胜结核病，都是不容忽视的重要因素。

    二、老年人的生理变化及药代动力学特点

　　老年患者发生药物不良反应多为药物动力学方面的因素所致，只有少数不良反应属于药效学方面的原因，因此，为老年结核病患者制定合理的化疗方案，应了解老年患者自身的生理变化和药代动力学特点，以减少不良反应的发生。

　　1、药物的吸收

　　老年人与青年人相比，胃粘膜萎缩、胃酸分泌减少，胃排空时间延长，肠蠕动减弱，血流量减少。这些变化虽可影响药物的吸收，但研究表明，大多数药物在老年人无论其吸收速率或吸收量，与青年人相比并无显著差异，究其原因可能为老年人肠运动减弱，肠内容物稳定，故药物与肠道表面接触时间长，对主动转运跨膜的药物吸收完全。部分老年人经常服用泻药，可使药物在肠道的吸收减少。对于需在胃的酸性环境中水解而生效的前体药物，由于老年人胃酸缺乏，其生物利用度可明显降低。

　　2、药物的分布

　　老年人生理特点较青壮年明显不同，其血流量及组织细胞内含水量减少，脂肪组织相对增多，这可致使水溶性药物的分布容积减低，而脂溶性者则增高。老年人的心脏功能减退，由于心输出量逐年递减，影响了局部组织的血流量，从而影响药物的分布。老年人的肝脏功能减退，致使蛋白合成减少，其血浆白蛋白含量较年轻人减少约20%，此可致使抗结核药物的蛋白结合率降低，使游离药物浓度升高，从而增加某些药物不良反应的发生。

　　3、药物的代谢

　　药物主要在肝脏代谢。老年人肝脏缩小，血流减少，解毒功能明显减退。INH主要经肝脏代谢，文献报道：在INH代谢中，肼的产生与INH毒力有关，在老年组服INH后，肼的浓度高于年轻人（P<0.05）。我院95年统计160例老年肺结核，服抗结核药物引起肝功能损害者占30.6%。其中主要为INH、RFP和PZA联合应用引起。

　　临床观察：我院高聪明统计1955-1991年住院肺结核，在用药过程中因严重副反应而造成死亡11例原因分析中，提示9例为肝功衰竭死亡。其中50岁以上占5例。35岁以下仅1例。

　　以上说明老年人肝功能减退，服用与青年人同等剂量药物时，肝功能损害较青年人更频发，更易出现药物毒副反应。

　　4、药物的排泄

　　老年人可有心输出量减少，肾动脉硬化，肾基底膜增厚等退行性变，使有效肾单位数明显减少，导致肾清除功能减退。这些改变使许多主要经过肾脏排出的药物如氨基糖甙类和某些喹诺酮类药物排泄减慢，清除率降低，血药浓度增高，造成体内蓄积，使药物不良反应较年轻人更明显。在大多数情况下，老年人的药动学变化中，主要经肾脏排泄的药物，自体内清除减少，血药浓度增高，易产生不良反应，有时还可致肾功能损害。老年人应尽量避免应用对肾脏损害的药物。经肾排泄的药物应根据肾功能情况而调整剂量和给药间期。而经肝胆代谢药物如INH、RFP等总清除率无明显变化。

　　临床观察：本作者曾观察INH、RFP、氧氟沙星（OFLX）三种抗结核药物在肺结核合并糖尿病与不合并糖尿病患者体内的药代动力学变化，其结果：INH、RFP两组无明显差异，而OFLX在糖尿病组、老年组有显著差异。提示糖尿病患者可能存在隐性的糖尿病肾病，经肾排泄的药受到影响，经肝胆代谢的药则无明显影响。此外老年入药物剂量的调整通常要根据去脂肪体重（lean body weight）、内生肌酐清除率，而不能根据总体重和血清肌酐值。

　　三、老年结核病的化疗特点

　　1、化疗原则

　　结核病化疗应遵循早期、联合、规律、适量、全程的原则，但老年结核病患者因其特有的生理及病理特点且合并多种并发症，致使用药安全范围变窄，无法适用固定统一的治疗模式，应根据患者的具体情况，选择最佳的个体化治疗方案。



    老年结核化疗总的原则是首选毒副作用小的杀菌剂，组成安全、有效、合理的化疗方案，控制排菌，达到治愈。

  



　　2、化疗方案

　　患者化疗前应常规检查痰结核菌涂片，痰结核菌培养和药敏试验，血、尿常规及肝、肾功能等。根据患者病情、全身状况和院外用药史来选择治疗方案。

　　大概归为以下治疗方案。

　　（1）对上述各项检查正常者，无心脏病、癫痫史，无奈药者，可采取标准化疗（无肺外结核、无糖尿病、肺内病变轻者）： 2HLEV/7HLE或2HLEZ/7HLE。
　　（2）体弱、免疫功能低下、各脏器功能尚正常的初治者可选用HLEV方案，同时给予免疫增强和营养支持治疗。
　　（3）对不同脏器有结构或功能损害者宜采用个体化方案，并根据具体情况调整方案。
　　（4）复治或多耐药者应依据药敏试验制定方案，如合并免疫功能低下，应予免疫支持治疗。
　　（5）对高龄病人：慎用氨基糖甙类抗生素。
　　（6）对于EMB和氨基糖甙类药物注意每周监测病人视力、听力、前庭功能以及肾功能等。必要时应减量应用。
　　（7）对于PZA除结核性脑膜炎必用外，一般情况下慎用。我院近十年来曾出现两例明确与RFP、PZA药物有关的肝功能损害。致肝功衰竭而死亡。这两例病人年龄分别为58岁和60岁。另外，临床上有较多患者因胃肠道反应、关节痛等不良反应难以接受。
　　（8）合并糖尿病患者，积极控制血糖，给予INH 、RFT、左氧氟沙星治疗，如肾功正常、无视神经及眼底病变，在强化期可加EMB或PZA。疗程：1.5--2年。
　　（9）在治疗结核病的同时，不能忽略并发症的治疗，并注意各病种治疗药物间的相互作用。

　　3、注意事项

　　（1）在整个疗程的抗结核治疗期间，保肝药应伴随抗结核药同服，以减少药物性肝损害。
　　（2）用药剂量上，因老年人体内含水量偏少，药物在体内代谢减慢，并且老年人对治疗耐受性低，容易出现毒副反应。故在使用剂量上应比中青年人的剂量略低。
　　（3）疗程上，因老年人用药剂量偏低，肺内病变广泛，不适宜短化，多采取一年或以上的长化，方能达到满意疗效。
　　（4）老年人用药剂量个体差异大，同龄老年人的服药剂量可相差数倍之多，同样的一种方案治疗，反应可明显不同。
　　（5）老年人产生毒副反应多于年轻人，故应争取做血药浓度监测。对于耐受性低，容易发生毒副反应的病人和药物，应根据血浓度决定用药剂量或调整剂量。
　　（6）在抗结核治疗期间，应定期检查血常规、肝肾功能等，如出现不良反应，应及时调整用药。

　　总之，老年结核病目前在我国所占比例大，导致了他们也是主要的传染源。因此对他们的早期发现和合理治疗，是降低结核病发病率的一个关键环节。对临床工作者来说，治愈了一个病人，等于消灭了一个传染源，也等于减少了结核病传播机会。

好医生继续医学教育中心

l****g

很好，学习学习

y****i

谢谢，学习了。

z****2

谢谢，学习了。

q***s

道理讲得很清楚，学习

涵*

感谢楼主分享