【原创】蛋白尿的诊断思路

江**号

蛋白尿的诊断思路
概念
正常人24小时尿蛋白总量小于150mg，青少年可略高但不超过300mg/d，用常规方法不能检测出，其尿蛋白５０％ ~70%来源于血浆蛋白，另30%~50%为非血浆蛋白主要是泌尿系统分泌的蛋白。当尿中蛋白总量超过上述界限而被检出时，即称为蛋白尿。是肾脏疾病常见临床表现。
发病机制
1、        肾小球滤过屏障
肾小球毛细血管的滤过膜是由内皮细胞层、基膜和上皮细胞层组成，且在肾小球毛细血管攀之间还有第四种成分，即系膜细胞及少量基质。由于上述肾小球的特殊结构，使的水、离子和小分子物质如尿素等可以自由通过，而大分子物质如血浆蛋白等则很少能滤过。另外，在内皮细胞层、基膜及上皮细胞层结构表面富含的硫酸乙酰肝素及涎酸蛋白携带有负电荷，因此，蛋白质分子的大小、电荷的多少、分子构型及可变性是决定能否通过肾小球滤过膜的重要因素；血液动力学也是影响蛋白质分子通过肾小球滤过膜的又一因素，肾小球毛细血管内血浆流量的减缓或肾小球毛细血管内压增高，均会相对增加肾小球滤过膜的通透性；系膜细胞也参与肾小球蛋白质滤过的过程。其机制：①通过细胞收缩，调节肾小球内压、血流及滤过率②通过收缩或舒张改变肾小球滤过面积和通透性③支持肾小球毛细血管壁结构，同时分泌胶原纤维形成支架，并对基膜的更新起到一定作用④系膜细胞本身有一定的吞噬功能。
2、        肾小管重吸收功能
成年人每日约有500～1000mg白蛋白由肾小球滤过，但终尿中仅有20～40mg，这是由肾小管重吸收功能完成的，主要在近端肾小管其他许多低分子蛋白质和肽类如溶菌酶、轻链及β2微球蛋白等亦同样在肾小管重吸收，肾小管的重吸收功能远大于肾小球的正常滤过量，各种蛋白的重吸收具有竞争抑制性，当肾小管功能受损时，即会造成蛋白尿。
3、　肾小管及尿路上皮的排泌作用
肾小管及尿路上皮细胞均能排泌一些蛋白质到尿液中，主要为Tamn-Horsfall蛋白和IgA。在病理情况下，尤其是在尿路炎症过程中，肾小管和尿路上皮细胞可分泌如IgA、IgE与粘蛋白等。
分类
蛋白尿的分类方法很多。根据蛋白尿的持续时间分为一过性蛋白尿和持续性蛋白尿；根据尿蛋白分子量大小可分为选择性蛋白尿和非选择性蛋白尿；根据性质可分为生理性蛋白尿和病理性蛋白尿。但最常用的是按病理生理机制分类：
①肾小球性蛋白尿　 是最多见的一种蛋白尿，其有两大特点一是尿蛋白含量较多常多与２g/d,二是尿蛋白以白蛋白为主，占60%～90%。其产生机制为a、各种肾小球性疾病导致滤过膜损害，使肾小球滤过膜通透性增加，大量的血浆蛋白滤过，并超过了肾小管的重吸收的能力；b、由于血液动力学的改变如肾小球毛细血管内压增高或血浆流量减缓，均可导致尿蛋白增加。
②肾小管性尿蛋白   是由于肾小管的重吸收功能障碍，导致对正常肾小球滤过液中的蛋白质不能完全重吸收而产生蛋白尿。其特点是：尿蛋白量较少，一般少于1g/d，很少超过2g/d。并且以小分子蛋白质为主，如溶菌酶、β2微球蛋白等，白蛋白较少，占40%左右。
③溢出性蛋白尿   其与前两者不同，溢出性蛋白尿无肾脏的病理改变，由于体内免疫球蛋白轻链、重链或其他小分子蛋白质产生过量有易于从肾小球溢出，超出肾小管的重吸收能力，从而导致蛋白尿。最常见的是多发性骨髓瘤，大量单克隆免疫球蛋白从尿中排出，本—周氏蛋白阳性；其他常见的溢出性蛋白尿见于挤压伤引起肌红蛋白尿，血管内溶血时的血红蛋白尿，急性单核细胞白血病化疗时产生的大量溶菌酶尿以及急性胰腺炎时的淀粉酶尿等。
④组织性蛋白尿   其特点是尿蛋白量较少，分子量较大。主要为肾及泌尿道上皮细胞在炎症**下分泌的部分蛋白，如Tamn-Horsfall蛋白和IgA,还包括肾及尿路释放入尿中的各种结构蛋白。
尿蛋白对肾脏的损害
蛋白尿为肾脏疾病和高血压性肾损害的最主要表现之一，据统计，凡蛋白尿持续越久、排泄量越多者，肾脏功能下降越快，且肾小管间质中的病变也越严重。其对肾脏的损害机制主要可归纳为：
①        滤过的大量蛋白在近端肾小管重吸收后激活溶酶体，释放出大量蛋白酶，引起肾小管本身损伤。
②        蛋白尿中含有大量脂蛋白，其中特别一些较低密度脂蛋白可以与系膜细胞上的受体结合，最终导致系膜细胞增生；同时氧化型低密度脂蛋白还有趋化许多与炎症相关巨噬细胞，**多种生长因子及细胞因子等，起到对肾组织的破坏作用。
③        蛋白尿含有铁蛋白降解后产生的二价铁离子，可以诱导出许多反应性氧化代谢产物，而对肾组织产生直接或间接的毒性作用。
④        蛋白分解过程产生的氨可以促使滤过的补体成分交互作用，最终导致对肾小管间质的损伤。
⑤蛋白尿可以促使内皮素释放，从而加速肾脏血流动力学的紊乱，**细胞外基质的增生。
蛋白尿的诊断思路
1、        首先要区分蛋白尿是生理性蛋白尿还是病理性蛋白尿；
2、        其次要对病理性蛋白尿进行分析，判断是肾小球性蛋白尿、肾小管性蛋白尿、溢出性蛋白尿还是组织性蛋白尿；
3、        最后根据临床表现对蛋白尿进行综合分析，作出临床诊断。
几种特殊尿蛋白的测定及意义
１、β２微球蛋白（β2-MG）　　β2微球蛋白是一种分子量仅为11800的低分子蛋白质，是细胞膜上完整组织相容性抗原的一部分，主要由淋巴细胞产生，当细胞处于最旺盛的生理状态时产生β2微球蛋白最快。其容易通过肾小球滤膜，但99.9%由肾小管以胞饮的形式摄取，并在肾小管降解为氨基酸。一旦肾小管吸收功能减退，尿中β2微球蛋白可明显增多。临床上多采用放射免疫法测定，正常值为0.016 ～0.518μg/ml,尿β2微球蛋白增多的临床意义：①肾小管炎症  中毒引起肾小管病变时，肾小管吸收功能不良，以至终尿β2微球蛋白增高。相反，在肾小球病变时，虽有大量β2微球蛋白滤出，但肾小管吸收功能良好，尿中β2微球蛋白可正常或轻度增高。②估计某些药物对肾脏的损害  如用庆大霉素、多粘菌素或卡那霉素后尿液β2微球蛋白明显增高时，应注意停药或改换其他药物。③鉴别诊断  如急性、慢性肾盂肾炎时，因肾小管受损为主，尿β2微球蛋白增高，而单纯膀胱炎时尿β2微球蛋白正常，故可作为上或下尿路感染的鉴别。
2、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）  尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶是一种小分子蛋白，由肾小管产生，被认为是肾小管标志性蛋白之一，可以早期反应肾小管功能的损害，其增多见于：①急性肾小管—间质病变；②药物性肾小管中毒损害的早期；③移植肾急性排异；④肾病综和征、肾小球肾炎的活动期；⑤肾小管功能缺陷时该酶正常。
3、尿蛋白聚丙烯酰胺凝胶电泳   又称尿蛋白SDS盘状电泳，聚丙烯酰胺凝胶柱中各种蛋白质都向正极移动，其移动速度与其分子量成一定反比关系。且不同类型的肾脏疾病，对原尿或终尿中存在的蛋白质种类各不相同，故应用聚丙烯酰胺凝胶电泳可将蛋白尿组分性质进行分析以助诊断。①以肾小管损害为主的疾病  如肾盂肾炎、肾小管酸中毒等，常出现小分子蛋白质，主要电泳区带在白蛋白及白蛋白以下。②以肾小球损害的疾病   如急性肾小球肾炎、慢性肾炎早期、肾病综合征等，常出现中分子及大分子量蛋白，主要电泳区带在白蛋白以上附近。③整个肾单位受损   如慢性肾炎晚期、严重间质性肾炎累及肾小球等，常出现混合性蛋白尿，主要电泳区带为白蛋白带。
4、尿微量白蛋白   尿微量白蛋白是指白蛋白排泄率为20～200μg/min或24小时白蛋白排泄为30～300μg，且常规方法不能检出的蛋白尿。其可为一过性，也可为持续性。微量白蛋白尿常见于高血压及肾小球高滤过状态时，多与肾血流动力学改变有关。目前主要用于糖尿病肾损害的早期诊断。但它并非糖尿病肾病的特异性指标，在其他肾脏疾病的早期均可出现。
5、本-周蛋白（bence-jones蛋白）   本-周蛋白是一种免疫球蛋白轻链，其特点为pH4.8～5.0时，加温至40～60℃蛋白质凝固，继续加温到沸点时又复溶解。其主要见于骨髓病等单株免疫球蛋白血症。
蛋白尿的治疗
1、病因治疗
蛋白尿的治疗主要是针对发病机制的免疫调节治疗，糖皮质类固醇和细胞毒类药物的应用。但应根据不同的肾脏病理类型采用不同的治疗方案。
A、        糖皮质类固醇药物  糖皮质类固醇药物使用原则和方案一般为：①其始足量  常用药物为**1mg/(kg•d),口服8周，必要时延长至12周；②缓慢减药  足量治疗后每1～2周减原用量的10%，当减至20mg/d时症状易反复，应 缓慢减量；③长期维持  最后以最小有效剂量（10mg/d）作为维持量，再服半年至一年或更长。糖皮质类固醇可采取全日顿服或在维持用药期间两日量隔日一次顿服，以减轻糖皮质类固醇药物的副作用。
B、        细胞毒药物  此类药物可协同糖皮质类固醇药物治疗，一般不单独使用。①环磷酰胺（CTX） 在体内被肝脏细胞微粒羟化，产生有烷化作用的代谢产物而具有较强的免疫抑制作用，a、200mg加入N S 20ml内，隔日静脉注射。累积量达6～8g后停药。B、CTX冲击治疗。②氮芥  目前应用较少，仅在其他细胞毒药物无效时推荐使用。一般常由1mg开始，隔日注射一次，每次加量1mg，至5mg后每周注射2次，累积量达每公斤体重1.5mg～２.0mg后停药。
2、非特异性治疗  
①        血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）
I、        由于血管紧张素II对肾小球出球小动脉的收缩作用远远超过对入球小动脉的收缩作用，因此，ACEI能优先扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球的跨膜压，从而使血浆蛋白滤过减少，起到减少尿蛋白的作用。
II、        近年来不少实验提示血管紧张素II对肾小球滤过膜的影响不仅通过血流动力学的作用，血管紧张素II其本身还可以促使肾小球滤过膜对蛋白质滤过情况发生改变，应用ACEI制剂阻断RAS可以改善蛋白尿。
III、        众所周知，血管壁在压力改变时可产生一种血管壁对一些大分子或脂物质通透性明显增加的多肽(VIP),VIP在动脉粥样硬化过程中起重要作用，近年发现其在血管壁的受体就是血管紧张素II的1型受体。但VIP在肾小球毛细血管上的作用如何，还未有直接的实验数据。
虽然ACEI在治疗蛋白尿中有很好的疗效，但部分患者可出现肾小球滤过率下降以致血肌酐上升，甚至出现急性肾功能不全。因此，在下列情况下不宜使用：a、肾动脉狭窄b、血容量不足c、使用非甾体类抗炎药物d、严重肾功能减退。此外，ACEI还可引起血钾增高，当血钾超过5mmol/L时应避免使用，尽量不和保钾利尿剂及其他含钾药物联用。
②        血管紧张素受体拮抗剂(ARB)
I、        ARB可与血管紧张素受体结合，从而对RAS系统起到彻底阻断作用，降低肾小球的跨膜压，达到减少尿蛋白的作用。
II、        ACE是不仅作用于一种底物的酶，还参与许多生物活性物质的作用，包括缓激肽、P物质、神经激肽及多种**等，因此，应用ACEI可能出现一些不良反应，如咳嗽等，应用ARB可防止上述不良反应的发生。
III、        ACEI的应用使血管紧张素II水平下降，故对血管紧张素1型受体和血管紧张素2型受体的**减少，而近来研究表明血管紧张素2型受体有对抗血管紧张素1型受体所介导的增生性作用。ARB可阻断血管紧张素1型受体诱导的不良反应，而且由于阻断血管紧张素1型受体，反馈的使血管紧张素I、II的水平提高，反过来**血管紧张素2型受体，起到上述有利的作用。

g****5

谢谢

h****6

谢谢。很不错的

d****u

谢谢！非常感谢:)

l****6

非常谢谢！！内容很精彩！！！