**类药物

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对**类药物的分子学机制的揭示是近年来最引人注目的研究进展之一；同时人们在伤害性**信息加工过程的机制方面也取得了很大进展。这些研究进展对急、慢性疼痛治疗水平的提高具有重要意义。本文综述了**类药物受体及其药理学研究进展。

　　一、**类药物受体

　　1. 典型**受体

　　最近人们克隆出三种典型的**类受体μ、δ和κ，并确定了其核苷酸序列。**受体属于G蛋白耦联受体大类，该类受体具有相同的基本结构：一个细胞外氨基端区域，七个跨膜域以及一个细胞内羧基端尾区。**受体的内源性配体为脑啡肽、内啡肽和强啡肽，它们分别由不同的基因编码。这些五肽对**受体的亲和力不同，但三者均可与一种以上的**受体结合。最近有人对一种新的μ受体高选择性内源性肽-内源性**(endo**)进行了描述。内源性**-1和内源性**-2是结构上与其它内源性**肽不同的四肽。内源性**在中枢神经系统与μ-**受体呈镜像分布，前者对后者有极高的亲和力和选择性[1，2]。内源性**对μ受体的结合力比对δ和κ受体的结合力高100倍，人们认为它们是μ受体的内源性配体[2，3]。尽管内源性**类有镇痛作用，但由于很快被肽酶降解，故其临床应用受限。与分子量较小的脑啡肽比较，β-内啡肽对酶降解的耐受性更强，但β-内啡肽不能穿透血脑屏障。鞘内注射β-内啡肽时，可产生长时间强效镇痛作用。对动物使用脑啡肽可产生镇痛作用，目前对脑啡肽降解酶复合抑制剂的研究正在临床前期试验阶段[4]。

　　克隆得到的**类受体有高度内源性，65％的氨基酸序列是相似的。最大的不同在于细胞外环、氨基端和羧基端区域。**受体的配体是二价的，一部分调节信号的传导，另一部分决定受体的选择性。它们分别称为信号区和结合区。信号的传导与跨膜域有关，而细胞外环的作用与配体从结合部位分离有关。μ受体和δ受体的第一个细胞外环只有7个氨基酸不同，两者最主要的区别在于108位点的一个氨基酸差异。δ受体中该位点的缬氨酸被门冬酰胺替换后，即可与μ受体配体DAMGO以高亲和力结合[5]。受体的结合隐穴由多个跨膜域和细胞外环的多氨基酸立体结构形成。拮抗剂与受体结合后，不产生激活受体所需的构像改变。但单个氨基酸的改变(如TM4区亮氨酸取代丝氨酸)可使桔抗剂与受体作用后产生激动剂的作用[6]。

　　**受体的激活一般产生抑制作用。**受体激动剂抑制腺苷酸环化酶(减少cAMP的产生)，关闭N型电压控制型钙通道，开放钙依赖性内控型钾通道。由此导致超极化和神经元兴奋性下降。细胞内钙的变化影响神经递质的释放，并调节蛋白激酶活性。纳摩尔级的**类药物并不产生抑制作用，而是通过激活兴奋性Gs蛋白而产生兴奋作用[7]，正因为这种原因，合用极低剂量的拮抗剂可显著增强**类激动剂的镇痛作用[8]。使用极低剂量长效拮抗剂纳洛酮或纳美酮芬(nalmefene)可显著降低术后患者的**用量及呕吐、瘙痒等副作用的发生率[9、10]。

　　2. 孤立**受体

　　**受体被克隆后不久，数位学者报道分离出一种具有G-蛋白-耦联受体典型结构的蛋白。这种新发现的蛋白与μ、δ、κ受体具有同源性，但并不与典型的肽类或非肽类的配体结合。从结构上它被归类于**受体，称为“类**受体-1”(ORL1)。由于其内源性配体不明，该受体也被称为孤立受体。在人体中已鉴定出该受体。ORL1并没有“孤立”很长时间，不久一种新发现的70肽菌素即被认定为ORL1的内源性配体，并被命名为伤害感受素[11]。由于它是孤立受体的内源性配体，而且其序列的起始端和结束端氨基酸分别为苯丙氨酸(F)和谷氨酰胺(Q)，所以又被称为孤立素FQ[12]。伤害感受素引起的细胞反应与典型的**受体激活反应相似。动物的伤害感受素则产生一系列与其他**类不同的生物效应。鞘内注射伤害感受素可产生镇痛作用，但脑室内给药则引起痛觉过敏并拮抗**类镇痛作用。伤害感受素**摄食、诱发焦虑，并参与记忆和中枢信息加工。

　　伤害感受素的多种药理作用意味着ORL1受体激动剂和拮抗剂具有多种临床意义。非肽类伤害感受素拮抗剂的研制无疑对镇痛、焦虑和其他病理状态的治疗均有推动作用[13]。尤其令人关注的是，与ORL1受体相作用的一些药物表现出无滥用倾向的特点。

　　二．**类药物的分子生物学和药理学

　　1. 分子药理学

　　**受体的克隆及其它进展，如反义技术(antisence technique)，对于**类分子药理学的进展有十分重要的作用[14，15]。对于μ-**受体基因缺陷小鼠(MOR-1)的研究表明，μ-受体对于**的镇痛作用和呼吸抑制作用均十分关键。反义探针标记的MOR-1受体基因的外显子-1可阻断**的镇痛作用，但不能阻断6-p-葡萄糖醛酸**、**或6-乙酰**的镇痛作用，提示后三类药物可能作用于μ-受体剪接变异体[16，17]。对于MOR-1的第一或 第二外显子区基因断裂缺陷小鼠的研究进一步揭示了M6G和**镇痛作用的特异结合部位的遗传学基础[18]，虽然**和**类药物被认为通过相同的μ受体起作用。但其中机制可能并不相同[19]，其区别可能是因为药物与受体的结合部位不同。受体114位点的天门冬氨酸突变为门冬酰胺使**对受体失去活化作用，但这种突变并不影响**对受体的激活作用。这可以部分地解释临床上对**产生耐受的癌痛患者对**或**并不表现出耐受的现象[20]。

　　2．新型**类药物

　　目前使用的**类激动剂的主要副作用是呼吸抑制，而与κ受体作用的**类并不引起呼吸抑制。但κ受体激动剂还产生其它一些副作用如运动功能障碍、镇静、中枢神经系统紊乱和多尿。最近有人报道了一种新的μ、δ、κ**受体混合激动剂(DPI3290)[21]。动物研究发现，DPI3290具有强效镇痛作用，而呼吸抑制作用较弱。该药物尚待进一步研究。另一种强效**类14-甲氧美扎酮对狗无呼吸抑制，与**比较，引起低血压和心动过缓的作用较弱[22]。这种复合物可能是μ受体和κ受体激动剂，其药理作用均可被纳曲酮拮抗。

　　3．产生**类的细胞的移植

　　一种新的癌痛治疗方法是将可产生**类的细胞移植到脑脊液中。肾上腺髓质来源的嗜铬细胞可以产生大量的**类。动物研究发现，将肾上腺髓质或从中分离出的嗜铬细胞移植到脊髓蛛网膜下腔可以产生长时间强效镇痛作用，而无神经毒性[23]。该技术已用于全身**用药无效的癌痛患者，结果发现疼痛得到明显改善，患者**需求量显著减少[24]。

　　4．**类和**素

　　近来人们又兴起了对**治疗作用的兴趣[25]。**含有大量活性成份，其中**-△9-四氢**酚是主要活性成份。**类和**素有几种相似的药理效应，如镇痛作用。研究还发现二者有功能联系[26-28]，因此**类和**素的联合应用对于急、慢性疼痛的治疗具有重要意义。