【秋冬之韵征文034】茶碱中毒与戒烟

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慢性阻塞性肺病（COPD）、支气管哮喘（哮喘）是我国常见的两种慢性呼吸道疾病，而在这两种疾病的治疗中，茶碱类特别是氨茶碱是常用药物，尤其在我国更是如此，因为它比较便宜，因而颇受欢迎，特别是在基层医院和农村．至于戒烟会引起茶碱中毒这一问题很有临床意义，长期以来人们对于这个问题缺乏应有的重视，现在看来很有必要加以注意和研究。
    茶碱类药物有两个重要特点：第一是该药有效药物浓度与中毒浓度十分接近，即治疗窗很窄，如不注意很容易因药物过量而引起药物中毒，但是相反如达不到有效药物浓度又无效；第二是该药的药物代谢速度个体差异很大。鉴于此，在应用茶碱时最好能动态监测血药浓度。通常认为茶碱有效安全血药浓度为6～15μg/ml，如＞20μg/ml即很容易中毒。一般使用剂量为每天6～10mg/kg，服控（缓）释型茶碱后血药浓度平稳，平喘作用可维持12～24小时。

    应用茶碱过程中除了注意药物剂量、用药途径和时间间隔外，还特别应注意体内影响茶碱代谢的各种因素，包括机体状态及同时使用的药物之间的相互关系。已知很多因素会减低茶碱的清除率，如果不注意调整药物用量，则容易导致血药浓度过高而引起茶碱中毒。这些因素包括老年人、新生儿、女性、妊娠期及肥胖者，进食高碳水化合物低蛋白饮食，发热、肝脏疾患、充血性心力衰竭、肾功能不全、低氧血症及高碳酸血症病人，以及合用甲氰咪呱、喹诺酮类、大环内酯类、避孕药、氯霉素等药物。

    相反，下列因素会加速茶碱的排除，即增加其清除率：吸烟，进食低碳水化合物高蛋白饮食，肝硬化病人，同时应用苯**、卡马西平、苯妥英钠、利福平、异烟肼等诱导酶的药物。如果这时仍按常规剂量应用氨茶碱，则不易达到有效血药浓度，故临床应用中应该根据不同情况酌情调整剂量。

    进入体内的茶碱85%～90%是通过肝脏经细胞色素P450作用转化为相对无活性的代谢产物而从尿中排出。香烟烟雾中含有多种化学物质，这些物质进入人体后可以诱导机体产生更多的细胞色素P450。这是一种可以促进茶碱分解的氧化酶，吸烟者体内细胞色素P450水平增高，进入体内的茶碱被分解的速度加快，清除率增加，体内茶碱的药物水平降低，因而与不吸烟者相反，吸烟的COPD或哮喘患者服用同等剂量的茶碱，体内血药浓度较低，疗效会低于不吸烟患者。在这种情况下，医生或患者自己可能会通过增加药物剂量来提高疗效，这实际上是一种浪费。从这个意义上讲，劝说吸烟的COPD或哮喘患者戒烟并没有什么错误。

    众所周知，吸烟是引起和加重COPD的主要有害因素。另外近年来已有大量研究显示吸烟也会影响哮喘患者的药物治疗效果，主要机制是吸烟改变哮喘患者气道炎症性质，同时吸烟可使哮喘患者对糖皮质激素敏感性降低，因而无论从哪一方面讲我们都有理由建议COPD和哮喘患者尽早戒烟。

    问题在于以前我们的医生对于这个问题缺乏清醒的认识，或者只知其一不知其二，只注意到吸烟对COPD或哮喘患者不利，劝说患者戒烟而没有同时考虑到患者戒烟后体内细胞色素P450含量突然减少，进入体内的茶碱清除率下降，茶碱血药浓度迅速升高，而我们又没有及时调整茶碱的剂量，那么就很容易引发茶碱中毒，尤其是当COPD或哮喘患者因为吸烟而体内茶碱浓度较低疗效不佳时，医生或患者常常会增加茶碱的用量，就更容易引起茶碱中毒。

    临床上如果遇到这种问题，即COPD或哮喘患者长期吸烟，为了提高其药物疗效，我们常常需要劝说患者尽早戒烟。但是因为这些患者又需要应用茶碱类药物，因而会担心戒烟后会引起茶碱中毒，似乎处于一种两难境地。其实大可不必，香烟可照样戒，茶碱也可照样用，关键在于我们对这个问题有一个正确认识和采取必要的有效措施。建议如有条件，戒烟前测量一下茶碱血药浓度，做到心中有数，开始戒烟前适当减少茶碱用量；戒烟过程中密切注意有无茶碱毒性反应，必要时可监测其血药浓度。总之，只要我们细心观察，完全可以避免由于这类患者戒烟引起的茶碱中毒。

[ 本帖最后由 凌影枫 于 2006-12-15 14:31 编辑 ]

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【例1】  男，64岁。因反复咳嗽、咳痰、气短20年加重3天入院。吸烟史20年，每日约20支。查体：血压130/80mmHg，呼吸22/min。喘息状态，颜面口唇发绀，桶状胸，双肺叩诊过清音，可闻及哮喘音及湿啰音，心律102/min，节律齐。查血白细胞17.2×109/L；心电图示：窦性心动过速，肺型P波，QRS低电压；X线胸片示：双肺透明度增加，肺纹理增强。入院诊断：慢性支气管炎（慢支），慢性阻塞性肺病（COPD），肺气肿，肺部感染。在氧疗、抗感染的同时，给予氨茶碱0.1g每日3次口服，入院当日予10%葡萄糖20ml加氨茶碱0.25g缓慢静脉注射，喘息有所减轻。入院5小时后喘息再次加重，又予前次剂量氨茶碱静脉注射1次，喘息缓解。入院第2天，给予10%葡萄糖500ml加氨茶碱0.5g每日1次静脉滴注。查房时住院医师向患者强调慢支时吸烟的危害性，建议患者戒烟，于是患者听从医生劝阻毅然戒烟。戒烟后第3天，患者突然出现恶心、呕吐、心悸、腹泻，诊断为急性胃肠炎，给予补液及对症治疗无效，上级医师查房后建议查氨茶碱血药浓度，即采血送上级医院查氨茶碱血药浓度24.4μg/ml。修正诊断为氨茶碱中毒，立即停用氨茶碱，24小时后症状消失，复查茶碱血药浓度为14.8μg/ml。

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【例2】  男，68岁。因咳嗽、咳痰、喘息伴双下肢水肿2天入院。有慢支病史40余年，吸烟史30余年，平素常口服氨茶碱。查体：血压150/85mmHg，呼吸23/min。端坐呼吸，颜面及口唇、四肢末梢发绀明显。双肺闻及大量哮鸣音及湿啰音，心律120/min，节律齐。腹壁水肿，肝于剑突下2cm可触及，质软，边缘钝，有压痛，表面光滑。双下肢指凹性水肿。X线胸片示：双肺透明度增强，右下肺动脉2.5cm；心电图示：窦性心动过速，肺型P波，QRS低电压，完全性右束支传导阻滞。心脏彩超示：右心室内径48mm。入院诊断：慢支，COPD，肺气肿，肺源性心脏病（肺心病），右心衰竭。在氧疗、抗感染、利尿治疗的同时，给予氨茶碱0.1g每日3次口服，10%葡萄糖20ml加氨茶碱0.25g缓慢静脉注射，气喘、水肿有所减轻。次日予10%葡萄糖300ml加氨茶碱0.5g静脉滴注，朋友探视时发现患者仍在吸烟，遂劝其戒烟，患者立即戒烟。戒烟次日患者出现恶心、呕吐、头晕、心悸，入院第4日心悸加重，心电图出现频繁房性及室性早搏，aVP导联ST-T改变。考虑为肺心病出现的心律失常，在原治疗基础上予胺碘酮0.1g每日3次口服，未见明显好转。4天后根据患者突然戒烟的情况，借鉴例1经验，检测氨茶碱血药浓度为36.2μg/ml，诊断为氨茶碱中毒，立即停用氨茶碱，24小时后症状消失，心电图示恢复窦性心律，复查氨茶碱血药浓度为19.2ug/ml。