胃癌HER2检测发展之路

艺***烦

1、胃癌HER2检测标准和指南的发展
如今，科学家们已经在多种不同的实体肿瘤中检测到了人表皮生长因子受体2（HER2）基因扩增和蛋白的过度表达，其中，研究最多的当属乳腺癌。研究数据显示，约有15%~25%的乳腺癌患者属于HER2阳性乳腺癌，这类乳腺癌如果不进行针对性靶向治疗，预后较差。此外，HER2也是乳腺癌患者接受化疗和内分泌治疗效果的重要预测因子 。
现在，胃癌中HER2检测也逐渐成为研究热点。曲妥珠单抗，一种人源化抗HER2的单克隆抗体，已经在临床研究中显示出对HER2阳性胃癌的显著抗肿瘤效果。由此，如何准确评价肿瘤的HER2状态，从而选择最合适的人群使用针对性的药物在靶向治疗时代显得尤为重要。
霍夫曼（Hofmann）等人于2008年提出了胃癌中HER2免疫组织化学（IHC）的评估标准。在具体谈论胃癌HER2检测前，先来简要说明一下乳腺癌中的HER2检测。乳腺癌HER2 IHC检测评分标准是将染色结果根据细胞膜染色强度、连续性以及染色细胞的比例分为IHC0、IHC1+、IHC2+和IHC3+，其中IHC0和IHC1+可判断为HER2阴性，而IHC3+则为HER2阳性，IHC2+的病例需采用原位杂交技术检测HER2基因是否存在扩增以判断其是否为HER2阳性。阿纳（Hanna）等人在2006年提出了这一目前最为公认的HER2状态评判流程 。这一评判流程也被美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国病理学会（CAP）和中国专家认可，并分别写入各自指南。
相比乳腺癌，胃癌在IHC染色的特征上有所不同，主要表现在两个方面：①较高的肿瘤异质性；②HER2阳性以肠型胃癌多见，阳性细胞可以呈基底外侧或侧面的不连续膜着色。在Hofmann等人的研究中已经可以观察到，如果以HER2 IHC的乳腺癌评分标准来评估胃癌，胃癌HER2评分会低于客观情况，换句话说就是标准过于“严苛”。据文献报道，其假阴性率可高达50%。
回到上文提到的Hofmann评估标准，作者采用了中国、德国和墨西哥共168例合格胃癌样本进行了IHC和荧光原位杂交（FISH）检测，其中的IHC评判严格按照乳腺癌评分标准，结果发现有11例FISH阳性的病例，他们的IHC检测标本结果却是IHC0、1+或2+。考虑到胃癌异质性高于乳腺癌等因素，Hofmann等认为需对评分系统进行适当的调整以使其适用于胃癌。在随后的ToGA（曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期胃癌）研究中，HER2状态评估就采用了Hofmann等人提出的标准 。
ToGA研究先采用Hofmann标准来判定受试者肿瘤的HER2状态，然后基于此进行抗HER2治疗的随机对照研究。研究人员发现已Hofmann标准判定为HER2阳性的胃癌（或胃食管结合部癌）患者中，曲妥珠单抗联合化疗比单纯化疗的患者死亡风险下降了26%（P=0.0046），事后探索性分析也显示在446例HER2蛋白高表达亚组，即IHC3+以及IHC2+/FISH+的患者中，加用曲妥珠单抗比单纯化疗的死亡风险下降达35%。
随着ToGA研究取得鼓舞人心的结果，以及人们对胃癌HER2检测研究的深入，越来越多的国际及地区胃癌诊治指南纳入了HER2检测及抗HER2治疗的相关内容。由于ToGA研究的成功，Hofmann标准对随后指南的制定起着深远的影响。2011年由复旦大学附属肿瘤医院病理科杜祥教授、笔者以及北京大学医学部病理学系郑杰教授执笔，胃癌HER2检测指南编写组编写的“中国指南”正式发表，该指南旨在为有条件开展胃癌HER2状态检测的实验室提供参考，从而达到检测操作程序和结果判读的标准化，帮助临床医师发现可从曲妥珠单抗治疗中获益的患者。
虽然国内外对胃癌HER2检测及判读达成了一定共识，但在临床实践中仍然会遇到许多问题。2012年，鲁斯凯夫（Ruschoff）等人就胃癌HER2检测实践中的一系列具体问题发表了文章，文章具体阐述了从取材、固定到评分判读以及质控的具体操作建议，对每个步骤中涉及到的细节，如标本离体到置入固定液的时间、固定液成分和浓度、制片脱水、干燥的温度、环境等，都作出了明确的说明。这些都进一步增强了Hofmann等人提出的胃癌HER2检测评分标准的可操作性 。
2、胃癌HER2检测研究的发展
在ToGA研究之前，人们主要还是采用乳腺癌HER2的判读标准对胃癌进行评判，使得胃癌HER2阳性率在不同的研究中差异较大：IHC检测HER